Cancer Cell:AAV疗法帮助免疫系统治疗脑肿瘤 |
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来源:生物世界 2023-05-17 11:47
研究团队表示,使用AAV-LIGHT疗法时,形成了三级淋巴结构(TLS),杀伤性T细胞可以被激活来对抗TLS中的肿瘤细胞。AAV-LIGHT疗法延长了胶质母细胞瘤小鼠模型的生存期胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性原发性脑肿瘤(之一),具有死亡率高、生存期短、预后差、复发率高的特点。在过去的几十年里,针对胶质母细胞瘤(GBM)的治疗效果几乎没有取得什么突破性进展,患者5年生存率仅为5%左右。其中部分原因是其具有肿瘤抑制和逃逸人体自然抗癌反应的能力。
以免疫检查点抑制剂为代表的癌症免疫疗法,可以重新激活免疫系统来对抗癌症。但这种治疗方法若要有效,肿瘤中必须存在杀伤T细胞。不幸的是,脑肿瘤中的功能失调并充当屏障,阻止杀伤性T细胞到达肿瘤中。因此,这种对多种癌症有效的癌症免疫疗法对脑肿瘤却无效。
近日,乌普萨拉大学的研究人员在Cancer Cell期刊发表了题为:Tailoring vascular phenotype through AAV therapy promotes anti-tumor immunity in glioma的研究论文。
该研究开发出一种方法来帮助杀伤性T细胞到达脑肿瘤并对抗癌细胞。他们使用一种可特异性感染大脑血管的腺相关病毒(AAV)载体,使它们表达一种名为LIGHT的因子。这改变了肿瘤血管功能,增加了它们将T细胞从血液输送到肿瘤组织的能力,从而改善对免疫疗法耐药的胶质母细胞的治疗效果。![](https://msimg.bioon.com/bioon-com/20230425/69925cdd4ea74485a9a6ec7f0a071276.jpg)
胶质母细胞瘤是一种侵袭性脑肿瘤,对癌症免疫治疗有很大的抵抗力。这与免疫抑制和功能失调的肿瘤血管系统有关,其阻碍了T细胞的浸润。
肿瘤坏死因子配体超家族成员14(TNFSF14),是TNF超家族的分泌蛋白,也称为LIGHT。而LIGHT可诱导高内皮微静脉(HEV)和三级淋巴样结构(TLS),这表明其治疗性表达可促进T细胞募集。
在这项最新研究中,研究团队使用脑内皮细胞靶向的腺相关病毒(AAV)载体在胶质瘤脉管系统中表达LIGHT(AAV-LIGHT)。
使用AAV-LIGHT作为胶质母细胞瘤的治疗方法时,肿瘤血管的形状和功能发生了改变。AAV载体诱导血管中产生LIGHT,从而调整血管功能,将杀伤性T细胞招募到肿瘤中。这也在血管周围创造了一个有利环境,支持杀伤性T细胞的功能。
AAV-LIGHT还诱导与脑肿瘤相关的称为三级淋巴结构(TLS)的免疫细胞聚集体的形成。这种结构类似于淋巴结,它们在肿瘤中的存在与对癌症免疫治疗的敏感性增加有关。
研究团队表示,使用AAV-LIGHT疗法时,形成了三级淋巴结构(TLS),杀伤性T细胞可以被激活来对抗TLS中的肿瘤细胞。AAV-LIGHT疗法延长了胶质母细胞瘤小鼠模型的生存期,部分小鼠甚至被治愈了,这非常令人兴奋。
研究团队还发现,AAV-LIGHT疗法改变了TLS的组成,使其包含大量的T细胞。这意味着我们可以利用该疗法来操纵TLS的组成。这是一个全新的认知,也可以作为改变TLS结构功能的新工具。
此外,AAV-LIGHT疗法还促进了一种特殊的杀伤性T细胞群 样T细胞(stem-like T cells),它们既位于TLS内,也位于肿瘤血管周围形成的特殊生态位中。AAV-LIGHT疗法增加了干细胞样T细胞的存在,而它们可以增强免疫治疗效果。
![](https://msimg.bioon.com/bioon-com/20230425/6639c0e0bb5047e192641fca5b5734b7.jpg)
总的来说,这项研究表明,系统性AAV-LIGHT治疗可诱导肿瘤相关的高内皮微静脉(HEV)和富含T细胞的三级淋巴样结构(TLS),延长抗PD-1单抗治疗耐药的胶质母细胞瘤小鼠模型的生存期。AAV-LIGHT治疗还可减少T细胞耗竭,促进TCF1+CD8+干细胞样T细胞,这些细胞位于TLS和肿瘤内抗原呈递生态位中。AAV-LIGHT治疗后肿瘤消退与肿瘤特异性细胞毒性/记忆T细胞反应相关。这提示了我们,通过血管靶向表达LIGHT来改变血管表型,可以促进有效的抗肿瘤T细胞反应并延长胶质瘤的生存期。这些发现对其他免疫治疗耐药癌症的治疗具有更广泛的意义。
研究团队表示,希望进一步开发这种新疗法,以确定AAV-LIGHT是否可以用于人类胶质母细胞瘤患者。在开始临床研究之前,还需要进一步发展病毒载体,但结果非常有希望。
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