Cancer Cell：AAV疗法帮助免疫系统治疗脑肿瘤

来源：生物世界 2023-05-17 11:47

研究团队表示，使用AAV-LIGHT疗法时，形成了三级淋巴结构（TLS），杀伤性T细胞可以被激活来对抗TLS中的肿瘤细胞。AAV-LIGHT疗法延长了胶质母细胞瘤小鼠模型的生存期

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性原发性脑肿瘤（之一），具有死亡率高、生存期短、预后差、复发率高的特点。在过去的几十年里，针对胶质母细胞瘤（GBM）的治疗效果几乎没有取得什么突破性进展，患者5年生存率仅为5%左右。其中部分原因是其具有肿瘤抑制和逃逸人体自然抗癌反应的能力。

以免疫检查点抑制剂为代表的癌症免疫疗法，可以重新激活免疫系统来对抗癌症。但这种治疗方法若要有效，肿瘤中必须存在杀伤T细胞。不幸的是，脑肿瘤中的功能失调并充当屏障，阻止杀伤性T细胞到达肿瘤中。因此，这种对多种癌症有效的癌症免疫疗法对脑肿瘤却无效。

近日，乌普萨拉大学的研究人员在Cancer Cell期刊发表了题为：Tailoring vascular phenotype through AAV therapy promotes anti-tumor immunity in glioma的研究论文。

该研究开发出一种方法来帮助杀伤性T细胞到达脑肿瘤并对抗癌细胞。他们使用一种可特异性感染大脑血管的腺相关病毒（AAV）载体，使它们表达一种名为LIGHT的因子。这改变了肿瘤血管功能，增加了它们将T细胞从血液输送到肿瘤组织的能力，从而改善对免疫疗法耐药的胶质母细胞的治疗效果。

胶质母细胞瘤是一种侵袭性脑肿瘤，对癌症免疫治疗有很大的抵抗力。这与免疫抑制和功能失调的肿瘤血管系统有关，其阻碍了T细胞的浸润。

肿瘤坏死因子配体超家族成员14（TNFSF14），是TNF超家族的分泌蛋白，也称为LIGHT。而LIGHT可诱导高内皮微静脉（HEV）和三级淋巴样结构（TLS），这表明其治疗性表达可促进T细胞募集。

在这项最新研究中，研究团队使用脑内皮细胞靶向的腺相关病毒（AAV）载体在胶质瘤脉管系统中表达LIGHT（AAV-LIGHT）。

使用AAV-LIGHT作为胶质母细胞瘤的治疗方法时，肿瘤血管的形状和功能发生了改变。AAV载体诱导血管中产生LIGHT，从而调整血管功能，将杀伤性T细胞招募到肿瘤中。这也在血管周围创造了一个有利环境，支持杀伤性T细胞的功能。

AAV-LIGHT还诱导与脑肿瘤相关的称为三级淋巴结构（TLS）的免疫细胞聚集体的形成。这种结构类似于淋巴结，它们在肿瘤中的存在与对癌症免疫治疗的敏感性增加有关。

研究团队表示，使用AAV-LIGHT疗法时，形成了三级淋巴结构（TLS），杀伤性T细胞可以被激活来对抗TLS中的肿瘤细胞。AAV-LIGHT疗法延长了胶质母细胞瘤小鼠模型的生存期，部分小鼠甚至被治愈了，这非常令人兴奋。

研究团队还发现，AAV-LIGHT疗法改变了TLS的组成，使其包含大量的T细胞。这意味着我们可以利用该疗法来操纵TLS的组成。这是一个全新的认知，也可以作为改变TLS结构功能的新工具。

此外，AAV-LIGHT疗法还促进了一种特殊的杀伤性T细胞群 样T细胞（stem-like T cells），它们既位于TLS内，也位于肿瘤血管周围形成的特殊生态位中。AAV-LIGHT疗法增加了干细胞样T细胞的存在，而它们可以增强免疫治疗效果。

总的来说，这项研究表明，系统性AAV-LIGHT治疗可诱导肿瘤相关的高内皮微静脉（HEV）和富含T细胞的三级淋巴样结构（TLS），延长抗PD-1单抗治疗耐药的胶质母细胞瘤小鼠模型的生存期。AAV-LIGHT治疗还可减少T细胞耗竭，促进TCF1+CD8+干细胞样T细胞，这些细胞位于TLS和肿瘤内抗原呈递生态位中。AAV-LIGHT治疗后肿瘤消退与肿瘤特异性细胞毒性/记忆T细胞反应相关。这提示了我们，通过血管靶向表达LIGHT来改变血管表型，可以促进有效的抗肿瘤T细胞反应并延长胶质瘤的生存期。这些发现对其他免疫治疗耐药癌症的治疗具有更广泛的意义。

研究团队表示，希望进一步开发这种新疗法，以确定AAV-LIGHT是否可以用于人类胶质母细胞瘤患者。在开始临床研究之前，还需要进一步发展病毒载体，但结果非常有希望。

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