关于精神疾病的研究获进展

来源：昆明动物所 2023-08-07 15:22

精神分裂症、双相障碍、抑郁症等不同精神疾病的患者往往表现出相似的临床症状和病理特征，表明这些疾病可能存在共有发病机制。随着全基因组关联分析的开展，遗传学研究发现，这些精神疾病共享了许多风险基因，表明这

精神分裂症、双相障碍、抑郁症等不同精神疾病的患者往往表现出相似的临床症状和病理特征，表明这些疾病可能存在共有发病机制。随着全基因组关联分析的开展，遗传学研究发现，这些精神疾病共享了许多风险基因，表明这些共有风险基因可能与共有发病机制有关，因此研究共有风险基因的功能可提升科学家对精神疾病发病机制的认知。

前期，中国科学院昆明动物研究所研究员李明团队在染色体3p21.1区域鉴定到影响精神分裂症和双相障碍发病风险的转座子插入/缺失多态位点（Alu polymorphism）。研究显示，携带该Alu元件的个体患多种精神疾病的风险升高，且Alu元件显著影响周围DNA序列的增强子活性。近期，研究发现，以CRISPR/Cas9技术将该Alu元件在细胞中删除后会显著降低距其180-Kb的NISCH基因（编码非肾上腺素能咪唑啉-1受体的Nischarin蛋白）的mRNA表达。人脑组织高通量染色体构象捕获结果、基于精神疾病患者和健康个体脑组织的高通量测序结果显示，NISCH的表达升高是精神疾病风险因素。因此，该Alu元件可能通过影响NISCH基因表达参与疾病发生。为探究NISCH异常高表达的功能后果，研究分别在原代培养神经元和小鼠海马脑区过表达了NISCH，发现该基因表达升高会致使蘑菇型树突棘密度显著下降以及突触后致密蛋白Psd95表达的减少，而NISCH可能通过与肌动蛋白关联蛋白Actr2结合影响突触结构。与对照小鼠相比，在海马脑区过表达NISCH的小鼠在Y迷宫范式中出现明显的空间工作记忆障碍。研究显示，降压药可乐定能显著下调NISCH的表达并挽救小鼠的认知功能损伤。上述研究从遗传学研究发现入手，解析了精神分裂症和双相障碍的共有发病机制，发现了降压药可乐定有助于改善认知损伤，为精神疾病的治疗提供了新思路。相关成果以Identification of a psychiatric risk gene NISCH at 3p21.1 locus mediating dendritic spine morphogenesis and cognitive function为题，发表在《BMC医学》（BMC Medicine）上。研究工作得到国家、云南省基础研究计划和春城计划等的支持。

此外，研究基于对抑郁症全基因组关联分析数据的整合研究，结合跨人群的精细分析、表观基因组分析和体外功能实验，在VRK2基因（编码丝氨酸/苏氨酸激酶）的5 端上游发现一个功能性抑郁症风险变异rs2678907（该变异的疾病风险等位基因型降低DNA增强子活性和VRK2基因表达水平）。上述研究与抑郁症患者脑中VRK2基因的mRNA表达下调现象一致，但该基因的缺失是否导致抑郁样行为仍不清楚。为此，研究利用Vrk2全身敲除小鼠开展的悬尾实验等研究发现，这些小鼠与野生型小鼠相比出现一定程度的抑郁样行为，在腹侧海马中回复Vrk2表达的敲除小鼠出现抗抑郁样行为；在野生型小鼠腹侧海马中特异性敲降Vrk2会导致它们在悬尾和糖水偏好实验中出现抑郁样行为。上述研究表明腹侧海马中Vrk2的缺乏可致使出现抑郁样行为。此外，研究通过稀疏标记染色实验发现，Vrk2敲除小鼠的腹侧海马神经元出现蘑菇型树突棘和瘦长型树突棘密度的显著改变，并大量富集于突触相关生物学通路的蛋白出现磷酸化水平的异常。上述研究为Vrk2参与抑郁症发生的机制提供了潜在线索。相关成果以Reduced Vrk2 expression is associated with higher risk of depression in humans and mediates depressive-like behaviors in mice为题，发表在《BMC医学》（BMC Medicine）上。研究工作得到国家自然科学基金、云南省基础研究计划、春城计划、浙江省杰出青年基金等的支持。

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