STM:抓到“内鬼”了!科学家首次发现,CD8阳性T细胞表面的FcγRIIB会限制PD |
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来源:奇点糕 2023-09-04 11:30
总之,本次研究对癌症免疫治疗的启示有两方面,一方面是应尽量选用对FcγRⅡB亲和力低的抗PD-1单抗,像纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等IgG4类单抗对FcγRⅡB的亲和力都较高,疗效就可能受到FcγRⅡ近期,美国埃默里大学研究团队在《科学 转化医学》上发表的最新研究成果,就首次揭示CD8+T细胞表面的抑制性受体Fc RⅡB,会与单抗类PD-1抑制剂的Fc段结合并限制PD-1抑制剂的疗效,未来应考虑调整PD-1抑制剂Fc段结构,或联合抗Fc RⅡB单抗治疗,以规避这种不利影响[1]。
论文首页截图
Fc RⅡB是Fc 受体家族中唯一的抑制性受体,近年来有研究发现,一部分CD8+T细胞表面就存在Fc RⅡB的表达,如开展此次研究的埃默里大学研究团队早先就提出,Fc RⅡB可能是影响T细胞功能的免疫检查点之一[2-3]。
而在更早之前,科学界还深入分析过Fc RⅡB对B细胞功能的影响,并认为Fc RⅡB可能通过与单抗类靶向药(利妥昔单抗)的Fc段结合,使这些针对B细胞的药物疗效下降[4]。而现有的PD-1/L1抑制剂们,可都属于单克隆抗体啊。
Fc RⅡB会不会在实体瘤治疗中,再导致同样的不利影响呢?带着这个问题,埃默里大学研究团队首先分析了肿瘤微环境中Fc RⅡB的表达情况,对黑色素瘤患者外周血单个核细胞(PBMCs)的分析显示,Fc RⅡB表达阳性的CD8+T细胞整体呈激活状态,即增殖和分泌颗粒酶B等细胞因子的能力更强。
表达Fc RⅡB的CD8+T细胞整体呈激活状态
但与此同时,这部分Fc RⅡB表达阳性的CD8+T细胞(Fc RⅡBposCD8+T细胞),表面也存在大量的PD-1、CTLA-4、TIGIT和LAG-3等已知的免疫检查点分子,虽然CD8+T细胞的功能并没有被这些免疫检查点限制,但它们仍然可能将单抗类免疫检查点抑制剂 吸引 过来,导致Fc RⅡB与单抗的Fc段结合。
这种结合的影响是好是坏呢?研究团队的体外模拟实验显示,使用PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂处理后,不表达Fc RⅡB的CD8+T细胞中Ki-67(+)细胞占比增多,提示CD8+T细胞整体增殖能力变强,但Fc RⅡBposCD8+T细胞表现则恰恰相反,整体增殖能力减弱(但凋亡并未增多)。
PD-1抑制剂处理后,Fc RⅡBposCD8+T细胞增殖能力减弱
仅使用现有PD-1抑制剂的F(ab)段作处理,仍能增强Fc RⅡBposCD8+T细胞的增殖能力,说明问题就出在PD-1抑制剂Fc段与Fc RⅡB的结合上。而Fc RⅡBposCD8+T细胞的增殖能力减弱,就会使它们在T细胞中的占比下降,对荷瘤小鼠的分析显示,这种现象整体上也不利于PD-1抑制剂起效。
而敲除编码Fc RⅡB的Fcgr2b基因后,PD-1抑制剂就能够有效增强CD8+T细胞的增殖能力,并让PD-1抑制剂难治性的肿瘤显著缩小,且这种影响仅限于肿瘤微环境内,不会影响脾脏等部位的T细胞。
最后,研究团队尝试用初步开发的抗Fc RⅡB单抗,配合PD-1抑制剂进行免疫联合治疗,显著改善了CD8+T细胞向黑色素瘤和的浸润,且CD8+T细胞分泌细胞毒性细胞因子的能力也同时增强,能够有效延缓肿瘤生长;而响应联合治疗浸润到肿瘤部位的,也主要是PD-1+Fc RⅡBposCD8+T细胞。
抗Fc RⅡB单抗+PD-1抑制剂治疗,可显著改善CD8+T细胞对肿瘤的浸润
总之,本次研究对癌症免疫治疗的启示有两方面,一方面是应尽量选用对Fc RⅡB亲和力低的抗PD-1单抗,像纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等IgG4类单抗对Fc RⅡB的亲和力都较高,疗效就可能受到Fc RⅡB的限制;另一方面就是将抗Fc RⅡB单抗与PD-1抑制剂的联合方案,尽快从实验室推向临床了。
参考文献:
[1]Bennion K B, Tariq M, Wyatt M M, et al. Fc RIIB expressed on CD8+ T cells limits responsiveness to PD-1 checkpoint inhibition in cancer[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(710): eadd1868.
[2]Morris A B, Farley C R, Pinelli D F, et al. Signaling through the inhibitory Fc receptor Fc RIIB induces CD8+ T cell apoptosis to limit T cell immunity[J]. Immunity, 2020, 52(1): 136-150. e6.
[3]Farley C R, Morris A B, Tariq M, et al. Fc RIIB is a T cell checkpoint in antitumor immunity[J]. JCI insight, 2021, 6(4): e135623.
[4]Lim S H, Vaughan A T, Ashton-Key M, et al. Fc gamma receptor IIb on target B cells promotes rituximab internalization and reduces clinical efficacy[J]. Blood, 2011, 118(9): 2530-2540.
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