Nature：利用细菌RNA 聚合酶突变版本揭示如何让抗生素更有效抵抗细菌感染

来源：100医药网原创 2023-09-23 11:00

随着时间的推移，抗生素使用得越多，细菌种群进化出对现有抗生素产生耐药性的突变体的可能性就越大，人们就越迫切地需要新的方法来防止抗生素治疗过时。

现代医学依靠通过破坏细菌细胞内的靶标来治疗细菌感染。一旦进入这些细胞，抗生素就会与特定酶靶标上的某些位点结合，从而阻止细菌生长。编码这些靶标的基因会自然发生随机变化（突变），在某些情况下会使抗生素难以附着在靶标上，从而使细菌产生耐药性。

因此，随着时间的推移，抗生素使用得越多，细菌种群进化出对现有抗生素产生耐药性的突变体的可能性就越大，人们就越迫切地需要新的方法来防止抗生素治疗过时。

几十年来，科学家们一直在研究耐药性突变，希望通过相关机制来指导设计克服耐药性的新疗法。然而，这种努力一直受到限制，因为自然发生的耐药性突变只占可能发生的突变（完整的突变空间）的一小部分，而且迄今为止，大多数药物结合位点突变都被忽视了。

为了应对这一挑战，在一项新的研究中，来自美国纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员应用了一种名为多重自动化基因组工程（Multiplex Automated Genome Engineering，MAGE）的技术产生了大肠杆菌中涉及抗生素利福平（rifampicin）结合的RNA 聚合酶（RNAP）的全部突变清单，其中在这种细菌中，利福平附着在它的RNAP上并使其失效。相关研究结果于2023年8月30日在线发表在Nature期刊上，论文标题为 High-resolution landscape of an antibiotic binding site 。

这些作者用自然界中存在的 20种氨基酸的每一种分别替换了构成大肠杆菌利福平结合位点的 38 个氨基酸残基，从而制造出了 760种独特的 RNAP 突变体。他们然后在包括利福平处理在内的不同条件下测试了这系列突变体的生长情况。

这些作者发现 L521Y 和 T525D 这两种突变体对利福平非常敏感。这种抗生素不仅能阻止这些突变体生长，还能几乎消灭这两种突变细菌种群。他们说，这是一个了不起的发现，因为利福平通常不会杀死大肠杆菌或许多其他细菌病原体，而只是阻止它们生长。

在利福平结合位点产生所有的单密码子替换。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06495-。

论文共同通讯作者、纽约大学格罗斯曼医学院生物化学与分子药理学系教授Evgeny Nudler 博士说， 这项研究提供了抗生素与细菌 RNAP 相互作用的图谱，这对化学家们来说很有价值，他们可以通过改变利福平和其他抗生素的结构，而不是细菌结合位点残基，使它们结合得更紧密，从而提高药效。我们的研究结果还提出了改进利福平与变形菌（proteobacteria）、放线菌（actinobacter）和厚壁菌结合能力的方法，这些细菌群体包括天然 RNAP 突变，使它们容易受到利福平的影响。

利福平如何杀死细菌

这项新研究中产生的RNAP突变体揭示了利福平通过阻滞RNAP来杀死细菌，因此造成了RNAP与在细胞分裂和增殖时在同一分子空间中复制DNA的细胞分子机器之间的碰撞。这反过来又会造成细菌 DNA 双链的致命断裂。

这项新研究还发现，大肠杆菌 RNAP 结合位点的一些突变大大提高了 RNA合成RNA链 的速度，因此也提高了它消耗原材料（包括嘧啶等核苷酸构成单元）的速度。

这些作者说，这项性研究对了解核苷酸类似物（如抗癌药物5-氟尿嘧啶）的作用机制具有重要意义。他们说，了解核苷酸耗竭如何使细胞对核苷酸供应敏感，可能有助于设计新的联合疗法。

论文共同通讯作者、纽约大学格罗斯曼医学院研究员Aviram Rasouly博士说， 这些技术可能用于绘制其他类型药物的结合位点图谱，尤其是那些容易产生耐药性的位点。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

1. Kevin B. Yang et al. . Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06495-6.

2. Newly Engineered Bacterial Enzyme Versions Reveal How Antibiotics Could Be More Potent

https://nyulangone.org/news/newly-engineered-bacterial-enzyme-versions-reveal-how-antibiotics-could-be-more-potent

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