Cell Rep：阻断特定蛋白的功能或能有效抑制结肠肿瘤的进展

来源：100医药网原创 2023-09-23 14:19

来自弗吉尼亚联邦大学等机构的科学家们通过研究发现了一种此前未知的蛋白质之间的相互作用，这种相互作用负责向肿瘤细胞提供能量，对于未来结肠癌疗法的开发具有非常重要的意义。

鞘脂（sphingolipids）在膜结构和细胞信号转导中发挥着关键作用，神经酰胺（ceramide）是鞘脂代谢的中心分子，在新生途径中能被神经酰胺合酶（CerS，ceramide synthases）所产生。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为 The heat shock protein Hsp27 controls mitochondrial function by modulating ceramide generation 的研究报告中，来自弗吉尼亚联邦大学等机构的科学家们通过研究发现了一种此前未知的蛋白质之间的相互作用，这种相互作用负责向肿瘤细胞提供能量，对于未来疗法的开发具有非常重要的意义。

研究者Can Senkal博士说道，这项研究令人非常兴奋，因为我们可以利用这些研究发现来帮助开发一种全新的癌症药物；潜在的答案或许就在于一类称之为神经酰胺的脂质化合物中，神经酰胺调节者多种重要的细胞功能，而且很多癌症药物都会刺激神经酰胺的产生从而帮助抵御疾病，当神经酰胺的产生被切断时，癌细胞就能更有效地存活并生长。研究者Senkal等人开始在实验室中广泛筛选细胞来识别哪些蛋白质能与产生神经酰胺的蛋白质有规律地发生相互作用从而确定可能值得进一步研究的潜在模式。

神经酰胺合酶是一种负责产生神经酰胺的酶类，其有6种不同的形式，即神经酰胺合酶1-6。首先研究人员观察到了第一种形式：神经酰胺合酶1（CerS1），其会与一种称之为热激蛋白27（Hsp27）的特定蛋白高度相互作用，热休克蛋白就好像其它蛋白的伴侣一样，能保持其全部功能，然而其过多的话就会导致天平失去平衡，从而就会阻断神经酰胺合酶发挥其正常功能。研究人员注意道，Hsp27的活性在很多结肠癌细胞中都较高，而与此同时CerS1的活性则明显较低，这或许就促使研究人员考虑是否其中一种的缺失与另一种的存在有关；研究者表示，这是一种阴阳关联，当然也给了我们遵循其的想法，Hsp27就好像一个坏人，其会阻碍名为CerS1的好人。

阻断特定蛋白的功能或能有效抑制结肠肿瘤的进展。

图片来源：Cell Reports (2023). DOI:10.1016/j.celrep.2023.113081

研究人员还识别出了Hsp27与结肠癌细胞中CerS1相互作用并抑制其功能的特定生物学机制，通过刻意地阻断这些细胞中Hsp27的活性，研究人员证实，Hsp27的减少会导致CerS1的再激活升高，从而就会驱动细胞中线粒体功能的降低。研究者Senkal说道，癌细胞依赖线粒体来获取繁殖的能量，如果没有线粒体的话，癌细胞就不再会维持其生存所需要的能量，随后就会死亡。通过阻断这些热激蛋白的功能，研究人员就能基本上重新激活细胞之手，从而拔掉与癌症相关的电源插头。

研究者认为，Hsp27或许是开发新型结肠癌疗法的主要靶点，研究者真的可以在不接触其它酶类的情况下，就能追踪这些蛋白质之间的相互作用从而精确地激活某些酶类。尽管这项研究在人类结肠癌研究中展现出了令人鼓舞的研究结果，但研究人员希望能将这项研究的范围扩大到已经观察到的Hsp27过表达的实体肿瘤中，包括、和前列腺癌。Senkal说道，我们希望在其它肿瘤中也能阐明这种关联，这或许就能更好地代表研究人员所纳入的患者群体。

综上，本文研究中，研究人员通过研究与Hsp27的蛋白-蛋白相互作用识别出了CerS1调节和CerS1所介导的有丝分裂的重要模式。（100yiyao.com）

原始出处：

Rowan A. Boyd，Saurav Majumder，Johnny Stiban, et al. , Cell Reports (2023). DOI:10.1016/j.celrep.2023.113081

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