中山大学提出了一种潜在的治疗策略,以克服晚期前列腺癌的多西他赛耐药 |
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来源:100医药网 2024-03-30 10:24
该研究阐明了IL-11自分泌信号传导通过激活JAK1/STAT4途径与前列腺癌多西他赛耐药之间的关键联系。是肿瘤学中最紧迫的健康问题之一,在全球男性癌症相关发病率和死亡率中占很大比例。多西他赛化疗的出现标志着治疗领域的范式转变,为转移性去势抵抗性前列腺癌提供了生存优势。然而,多西他赛耐药的出现已不可避免地成为主要的临床障碍,导致治疗失败和癌症进展。因此,规避多西他赛耐药是改善患者预后的必要条件,但驱动这一现象的分子机制仍不完全清楚。
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近日,来自中山大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为 Single-cell deconvolution algorithms analysis unveils autocrine IL11-mediated resistance to docetaxel in prostate cancer via activation of the JAK1/STAT4 pathway 的文章,该研究表明pSTAT4-CBP相互作用是前列腺中c-MYC转录活性的关键增强子。针对这一信号轴提出了一种潜在的治疗策略,以克服晚期前列腺癌的多西他赛耐药。
多西他赛耐药是前列腺癌治疗中的一个重要障碍。癌细胞中细胞因子信号通路和转录控制机制之间复杂的相互作用有助于化疗耐药,但潜在的分子决定因素仅部分被理解。
研究者分析了前列腺癌类器官的单细胞分泌谱,以确定与多西他赛耐药性相关的细胞因子产生谱。分析下游受体IL-11RA的表达模式及信号通路的富集,阐明白细胞介素-11 (IL-11)IL-11潜在的自分泌机制。接下来,染色质沉淀结合高通量测序(ChIP-seq)检测磷酸化的STAT4 (pSTAT4)的核定位和dna结合模式。利用共免疫沉淀法和报告基因法来评估pSTAT4与共转录因子creb结合蛋白(CBP)之间的相互作用以及它们在c-MYC转录活性中的作用。
结果表明:多西他赛耐药前列腺癌细胞自分泌IL-11明显升高。IL-11刺激导致JAK1/STAT4信号的强烈激活。激活后,pSTAT4易位到细胞核,并在c-MYC启动子区域与CBP结合,增强其转录活性。抑制IL-11/IL11RA相互作用或破坏JAK1/STAT4通路可显著降低pSTAT4核进入及其与CBP的结合,导致c-MYC表达下调和多西他赛敏感性恢复。
多西他赛耐药前列腺癌细胞自分泌IL-11明显升高
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总之,该研究阐明了IL-11自分泌信号传导通过激活JAK1/STAT4途径与前列腺癌多西他赛耐药之间的关键联系。关键的核易位和pSTAT4与共转录因子CBP的结合,导致c-MYC的转录扩增,提供了对这种抗性的机制理解。未来抑制该信号轴的治疗策略可能会提高多西紫杉醇治疗前列腺癌的疗效,为后续研究和临床干预指明了一个有希望的方向。( 100yiyao.com)
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