NCI:“神药”战“癌王”!研究发现二甲双胍可有效激活抗癌免疫,使可手术胰腺癌患者5年生存率翻3倍 |
NCI:“神药”战“癌王”!研究发现二甲双胍可有效激活抗癌免疫,使可手术胰腺癌患者5年生存率翻3倍
来源:网络 2024-04-04 09:33
研究者们对96例患者肿瘤样本展开了转录组学分析,发现在先行手术切除且使用二甲双胍的患者中,20余个基因的表达都存在显著下调(仅1个有显著上调)。近日在《美国国家癌症研究所杂志》(JNCI)上,荷兰研究者们发表的一项最新分析成果显示,有望成为抗击 癌中之王 的关键助力:在先行手术切除(Upfront resected)的胰腺癌患者中,使用二甲双胍与患者死亡风险下降44%(HR=0.56)有关,患者5年生存率为19%,这是未使用二甲双胍患者的近4倍(5%)[1]!
二甲双胍的这种功效,与其影响抗肿瘤应答有关:使用二甲双胍患者肿瘤内的特定树突状细胞(特征为CD1A+CD1C+)显著增多,而不利于抗癌免疫的M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)极化和激活相关基因表达均显著下调。但在先接受吉西他滨新辅助化疗的患者中,与使用二甲双胍相关的总生存期(OS)获益就消失了,这也需要进一步研究来解谜。
论文首页截图
说起来,二甲双胍早就是胰腺癌相关科研的常客了,它是治疗2型的经典用药,而2型糖尿病的 病根 也位于胰脏,再加上许多胰腺癌患者在疾病进程中确实会出现糖尿病症状,这么多线索当然不会被医生和科研人员放过,但既往的探索都没得到什么结果,至少实验室里的二甲双胍正向调节免疫、促凋亡等功效,没能转化为患者的生存获益[2]。
荷兰研究者们的此次分析,则是对一项大规模随机对照临床III期研究数据的事后分析(post-hoc analysis),该研究原本是评估可手术胰腺癌患者接受吉西他滨新辅助化疗,与直接先行手术切除的利弊,但也根据二甲双胍使用情况进行了分层,研究者们就从中选出了82例先行手术切除、66例接受新辅助化疗的患者(共占研究患者总数约2/3)展开评估。
数据显示,在先行手术切除的患者中,使用二甲双胍(定义为研究随机化时至少已用药6个月)患者的中位OS为29个月,5年生存率为19%,而未使用二甲双胍患者两项数据仅分别为14个月和5%,差异十分明显,无进展生存期(PFS)差异还更大;但在接受新辅助化疗的患者中,有无二甲双胍使用史与患者中位OS(32个月 vs. 30个月)就无关了。
使用二甲双胍与先行手术切除胰腺癌患者OS显著改善有关
观察到现象,下一步就是初探机制了,研究者们对96例患者肿瘤样本展开了转录组学分析,发现在先行手术切除且使用二甲双胍的患者中,20余个基因的表达都存在显著下调(仅1个有显著上调),而这些被下调的基因主要与巨噬细胞活性、分化和迁移有关,特别是白介素-4/6(IL-4/6)通路活跃,提示在没有二甲双胍参与时,主要活跃的是M2型TAMs。
对患者免疫细胞亚群的分析也显示,先行手术切除且使用二甲双胍患者肿瘤内的M2型TAMs(特征为CD163+MRC1+)显著减少,与单核细胞募集(单核细胞随后会在肿瘤内向M2型TAMs极化)相关的基因表达也显著下调;而前面提到的CD1A+CD1C+树突状细胞不仅数量增多,影响其功能的关键基因FLT3表达也上调,说明它们可能是撬动抗癌免疫的关键。
使用二甲双胍改变了先行手术切除患者肿瘤内的免疫细胞组成
虽说与二甲双胍相关的生存获益,在此次分析中似乎仅限于不接受新辅助化疗的患者,但5年生存率的显著提高在胰腺癌领域实在是难能可贵,也说明二甲双胍这位老牌 神药 确实有独到之处,只是必须准确找到应用环境才行,毕竟肿瘤和抗从来都很复杂嘛。
参考文献:
[1]Van Eijck C W F, Vadgama D, Van Eijck C H J, et al. Metformin boosts anti-tumor immunity and improves prognosis in upfront resected pancreatic cancer: an observational study [J]. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2024, djae070.
[2]Eibl G, Rozengurt E. Metformin: review of epidemiology and mechanisms of action in pancreatic cancer[J]. Cancer and Metastasis Reviews, 2021, 40(3): 865-878.
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