JCI：科学家揭示支持机体抗肿瘤反应和T细胞生存的新机制

来源：100医药网 2024-04-20 14:54

本文研究结果揭示了GSH-GPX4和腺苷能通路在微调抗肿瘤CD8+ T细胞代谢适应性中的关键角色和作用。

CD8+ T细胞的抗肿瘤反应往往会受到不同代谢适应性的严格调节，但在大多数肿瘤中所观察到的高水平谷胱甘肽（GSH，glutathione）会促进癌症进展和对疗法的耐受性，部分是通过防止谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4，glutathione peroxidase 4）依赖性的铁死亡过程。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为 CD8+ T cells sustain antitumor response by mediating crosstalk between adenosine A2A receptor and glutathione/GPX4 的研究报告中，来自美国西北大学Feinberg医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种此前未知的分子机制，该机制或能支持细胞毒性细胞的抗肿瘤反应和细胞的存活。

CD8+ T细胞是一种能杀死和被病毒或细菌所感染细胞的细胞毒性免疫细胞，这些特化的T细胞能表达特殊受体识别特定抗原，并刺激产生攻击癌细胞和其它外源性抗原的免疫反应。过继细胞疗法（adoptive cell therapy）是一类包括CAR T细胞疗法和肿瘤浸润性淋巴细胞疗法在内的免疫疗法，其能利用患者机体自身的T细胞来抵御癌症和其它疾病。

然而，这种持续性的免疫反应会引起T细胞发生耗竭并失去杀灭癌细胞的能力，据研究人员介绍，能提高T细胞的存活率，尤其是在肿瘤微环境中，一直是这一研究领域科学家们持续关注的方向。研究者Zhang说道，这项研究中，我们尝试思考如何利用代谢操控来使得效应T细胞能持续发挥功能更长时间，这就会增加T细胞的存活率，实际上还能维持其效应功能，这也意味着其仍然有能力杀灭。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38441967/

此前研究结果表明，增加名为GSH（谷胱甘肽，一种能支持细胞生存的基本营养物质，其在很多肿瘤中都会表达）的代谢产物的水平或许会支持癌症进展和对疗法耐受；抗肿瘤反应和合适的CD8+ T细胞的功能往往依赖于GPX4，而且增加GSH被认为会阻止GPX4依赖性的铁死亡过程，铁死亡是一类程序性细胞死亡类型。这项研究中，研究人员旨在识别出能在GSH-GPX4代谢轴中调节CD8+ T细胞抗肿瘤反应的特殊分子机制，通过利用药理性阻断和基因消融技术来操控CD8+ T细胞，并利用RNA测序和代谢谱系分析技术，研究人员发现，腺苷A2A受体（A2AR）信号通路或能与GSH-GPX4轴协调来支持CD8+ T细胞的代谢适应性和抗肿瘤功能。

研究者Zhang表示，我们发现，这种信号通路（A2AR）能与一种重要的代谢通路（GSH-GPX4）发生串扰，GSH-GPX4对于维持T细胞生存至关重要；对单细胞测序数据的进一步分析后，研究者揭示了一种肿瘤内CD8+ T细胞亚型，其能表达GSH代谢相关的基因特征，这种基因特征与多种癌症类型对疗法的反应和生存有关，包括瘤、和等。相关研究发现或能指导科学家们开发新型免疫疗法策略，从而支持增加肿瘤微环境中T细胞的激活和生存，并能促进科学家们发现预测免疫疗法反应的新型生物标志物。

研究者表示，我们提出了隐藏在CD8+ T细胞抗肿瘤反应背后的新型机制，其或能通过调节GSH的代谢和A2AR信号通路来发挥作用。综上，本文研究结果揭示了GSH-GPX4和腺苷能通路在微调抗肿瘤CD8+ T细胞代谢适应性中的关键角色和作用。（100yiyao.com）

参考文献：

Siqi Chen,Jie Fan,Ping Xie，et al. , Journal of Clinical Investigation (2024). DOI:10.1172/JCI170071

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