Redox Biology: 大麻素有助于神经保护，防止氧化性死亡/铁死亡

来源：100医药网 2024-04-28 14:42

在本研究中，研究者利用基于片段的药物发现(FBDD)策略，生成了包含CBN和相关植物大麻素特征的化学支架的小分子文库。

神经系统疾病，包括(AD)、(PD)和亨廷顿病(HD)，以及性脑损伤(TBI)，影响着全世界数百万人。这些疾病是极具破坏性的疾病，会导致进行性脑损伤和认知能力下降，往往会带来致命的后果。

神经系统疾病给卫生保健系统带来了巨大的负担，随着世界各地老龄化人口的增加，它们对整个社会的影响将在未来几十年继续上升。到目前为止，还没有针对这些疾病的药物可以预防、治愈或减缓神经病理过程的进展。这至少部分是由于对这些神经系统疾病的根本起源缺乏充分的了解。

线粒体是细胞能量的主要来源，它们在系统(CNS)中执行复杂而关键的任务，以保持大脑正常运作。越来越多的证据表明，线粒体效率低下和发生在衰老的大脑中，是与神经系统疾病相关的病理生理变化之一。因此，开发针对线粒体的神经疗法治疗神经系统疾病是非常有吸引力的。

氧化性死亡/铁死亡调节的细胞死亡途径概括了与大脑衰老相关的线粒体功能障碍的许多特征，并已成为神经系统疾病的潜在关键介质。因此，有人提出，氧化性死亡/铁死亡途径可用于鉴定通过保留线粒体功能起作用的新型候选药物。

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近日，来自美国索尔克生物研究所的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为 Fragment-based drug discovery and biological evaluation of novel cannabinol-based inhibitors of oxytosis/ferroptosis for neurological disorders 的文章，该研究基于片段的药物发现和基于大麻酚的神经系统疾病氧化性死亡/铁死亡抑制剂的生物学评价。

氧化性死亡/铁死亡调节的细胞死亡途径是一个新兴的研究领域，因为它与广泛的神经系统疾病，包括阿尔茨海默病和帕金森病以及创伤性脑损伤的病理生理相关。开发新的神经疗法来抑制氧化性死亡/铁死亡，为这些和其他神经系统疾病的治疗提供了令人兴奋的机会。

之前，研究者发现大麻酚(CBN)是一种独特的，有效的抑制剂，通过靶向线粒体并调节其在神经元细胞中的功能来抑制氧化性死亡/铁死亡。为了进一步阐明哪些关键的药效团和化学空间对CBN的有益作用至关重要，研究者在这里引入了一种基于片段的药物发现策略，并结合基于细胞的表型筛选，使用氧化性死亡/铁死亡来确定CBN的结构-活性关系。

使用基于片段的药物发现(FBDD)方法对大麻素进行结构分析

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103138

由此得到的信息导致了四种新的CBN类似物CP1-CP4的开发，它们不仅保留了CBN在神经元细胞模型中所具有的亚微摩尔神经保护和线粒体调节活性，而且具有更好的药物特性。此外，与CBN相比，类似物CP1在轻度创伤性脑损伤的果蝇模型中表现出更高的体内疗效。

总之，这些研究确定了大麻素的关键分子支架，有助于神经保护，防止氧化性死亡/铁死亡。他们还强调了结合基于体外细胞的分析和使用果蝇模型的快速体内研究来评估新的治疗化合物的优势方法。

CBN和类似物处理的苍蝇在mTBI(10倍)暴露后的寿命和死亡率概况

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在本研究中，研究者利用基于片段的药物发现(FBDD)策略，生成了包含CBN和相关植物大麻素特征的化学支架的小分子文库。研究者使用基于细胞的表型分析系统地筛选这些片段化学物质，以确定对氧化性死亡/铁死亡的保护作用，并利用这些结果确定单个化合物的构效关系(SAR)。

这些数据提供了关于大麻素的不同化学结构和官能团对抗氧化/衰铁活性的贡献的基本知识。基于这些信息，研究者开发了四种新的CBN类似物，它们含有与神经保护相关的关键药效团，并具有改善的CNS药物样特性。

研究者随后证明，在培养的神经元细胞模型中，类似物通过抑制脂质过氧化和线粒体ROS，以及调节线粒体功能，对氧化性死亡/铁死亡具有有效的神经保护活性。此外，研究者使用果蝇mTBI模型评估了化合物的体内功效，其中四种类似物之一CP1特别有效。

FBDD策略和SAR信息的见解揭示了基于CBN的小分子抑制剂的合理设计的一般原则，用于靶向氧化性死亡/铁死亡。此外，新的CBN类似物为开发其他基于大麻素的候选药物提供了起点，用于治疗与线粒体功能障碍相关的神经系统疾病和代谢疾病，包括癌症。未来对CBN类似物的药代动力学和疗效的研究，特别是CP1，使用神经疾病的哺乳动物模型是有必要的。（ 100yiyao.com）

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