《神经病理学报》：迄今同类最大规模研究发现能逆转APOE4毒性的罕见基因变异!阿尔茨海默病的治疗有望诞生新靶点

研究者对筛选出的保护性基因进行基因本体论分析，发现有关细胞外基质（ECM）的各种生物过程富集，例如细胞粘附、整合素结合、ECM结构成分等。研究者猜想，保护机制与ECM有关。

研究者从ECM相关变异中选择了FN1和VI型胶原蛋白 2链（COL6A2），它们是常见的ECM成分。COL6A2rs777822883和FN1rs140926439两个变异都涉及带电残基的变化，研究者利用AlphaFold分析蛋白结构，认为二者均会影响蛋白结构稳定性，可以认为它们是功能丧失突变。

为了验证FN1变体的保护作用，研究者调取了多个AD相关的遗传队列，最终纳入了465669名60岁以上非西班牙裔白人病例对照个体。不过在最终分析中，由于数据源中rs116558455非常罕见，仅对rs140926439进行了分析。

这是迄今为止对AD相关APOE ε4/4携带者规模最大的遗传分析。

分析结果显示，rs140926439与APOE ε4/4携带者AD风险显著降低有关（OR 0.29），分析发病年龄可发现，单个次要等位基因拷贝可将APOE ε4/4携带者发病延迟3.4年。