Nature子刊：揭开吸烟促进肺癌的新机制

来源：生物世界 2024-06-17 09:43

研究数据表明，由NNK和BaP诱导的葡萄糖水平失衡和巨噬细胞代谢重编程介导的旁分泌IGF2/IR/NPM1/PD-L1信号通路，促进了吸烟介导的肺癌进展。

韩国首尔国立大学的研究人员在Nature Communications期刊发表了题为：Tobacco-induced hyperglycemia promotes lung cancer progression via cancer cell-macrophage interaction through paracrine IGF2/IR/NPM1-driven PD-L1 expression的研究论文。

该研究揭示了吸烟促进进展的新机制，烟草烟雾中的关键致癌物NNK和BaP诱导的葡萄糖水平失衡和巨噬细胞代谢重编程介导的旁分泌IGF2/IR/NPM1/PD-L1信号通路，促进了吸烟介导的肺癌进展。

癌症的进展是一个复杂的过程，由肿瘤微环境（TMiE）中复杂的肿瘤-间质通讯和肿瘤宏观环境（TMaE）中的宿主因素所控制。各种环境因素，包括生物危害因素和饮食因素，影响TMiE中的基质细胞和TMaE中的宿主系统，从而促进肿瘤的发生和发展。

吸烟与（也称为胰岛素抵抗综合征）的出现有关，代谢综合征至少包括三种病症，包括、血清甘油三酯（TG）水平升高、低高密度（HDL）、和中心性肥胖。代谢综合征的不同组分，尤其是高血糖和，与包括肺癌在内的某些的形成和进展有关。

糖脂代谢的改变影响肿瘤相关巨噬细胞（TAM），TAM是TMiE的主要基质细胞类型之一。TAM通过分泌蛋白酶、炎症介质、生长因子以及破坏抗肿瘤等多种机制在肿瘤进展中发挥重要作用。

因此，研究团队推测，代谢综合征患者的糖脂循环升高可能通过改变TAM的免疫调节功能而促进肺癌的进展，而不是仅仅负责肺的高代谢。然而，吸烟介导的代谢综合征对肺癌进展的确切影响和潜在机制仍不清楚。

及其邻近的基质细胞与免疫检查点蛋白的表达有关，从而使宿主抗系统失活。PD-1及其配体PD-L1之间的相互作用主要影响TMiE中T细胞的活性。PD-L1通过诱导肿瘤样细胞（CSC）特性和免疫逃逸促进肿瘤进展。

多种细胞因子和生长因子，包括干扰素- （IFN- ）、表皮生长因子（EGF）、白细胞介素（IL）、肿瘤因子- （TNF- ）和胰岛素样生长因子2（IGF2），调控PD-L1的转录。最近的研究表明，核仁磷酸蛋白（也称为NPM1或B23）是PD-L1的转录激活因子，但其在肺癌中的致癌功能和潜在作用机制尚不清楚。

该研究旨在明确吸烟诱导的肺癌进展过程中代谢综合征的发生，阐明吸烟诱导的代谢综合征与肺癌进展之间的机制联系，并确定抑制吸烟介导的肺癌进展的潜在分子和细胞靶点。

该研究发现，最具代表性的烟草致癌物4-(甲基亚硝胺基)- 1-(3-吡啶基)- 1-丁酮（NNK）和苯并[a]芘（BaP）会诱导代谢综合征，尤其是高血糖，促进小鼠肺癌进展。

NNK和BaP通过增加葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3的表达和表面定位，增强肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的葡萄糖摄取，从而导致胰岛素样生长因子2（IGF2）的转录上调，随后以旁分泌方式激活肺癌细胞中的胰岛素受体（IR），促进其进入细胞核。在细胞核内，胰岛素受体（IR）与核仁磷酸蛋白（NPM1）结合，导致IR/NPM1介导的CD274启动子活化和PD-L1表达。而限制糖酵解、耗竭巨噬细胞或阻断PD-L1可抑制NNK和BaP介导的肺癌进展。

通过对肺癌患者组织和公共数据库的分析，研究团队发现，IGF2和GLUT1在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中水平升高，以及肿瘤相关PD-L1和磷酸化胰岛素样生长因子1受体/胰岛素受（pIGF-1R/IR）的表达，提示了肺癌患者潜在的不良预后生物标志物。

总的来说，这些研究数据表明，由NNK和BaP诱导的葡萄糖水平失衡和巨噬细胞代谢重编程介导的旁分泌IGF2/IR/NPM1/PD-L1信号通路，促进了吸烟介导的肺癌进展。

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