囊泡乙酰胆碱转运蛋白VAChT的底物识别和药物抑制机制获得进展 |
![]() |
来源:网络 2024-07-03 09:14
该研究加深了人们对VAChT乃至整个SLC18家族蛋白底物识别机制的理解,并为针对vesamicol和VAChT的药物设计提供了重要参考。乙酰胆碱是一种重要的神经递质,在中枢及外周神经系统中都发挥不可或缺的作用,与学习记忆、骨骼肌收缩、心率和血压调节、肠道蠕动以及腺体分泌等生理过程密切相关。乙酰胆碱的缺乏会引发多种疾病,如症和等。VAChT(SLC18A3)蛋白在胆碱能神经元中特异性表达,负责将胞质中的乙酰胆碱包装到突触囊泡中,这是乙酰胆碱能够正常被突触分泌并发挥功能的前提。小鼠中VAChT的基因敲除或敲低会导致严重的运动缺陷和认知障碍。同时,VAChT的遗传突变也会引起人类先天性肌无力综合征。鉴于VAChT的表达特异性,它的靶向性结合分子可以用于胆碱能神经元的标记。目前,vesamicol是应用最为广泛的VAChT抑制剂,它的衍生物以及F18同位素标记物有望被用于特定神经退行性疾病的早期,如阿尔兹海默症等。
北京大学生命科学学院张哲研究员课题组在Cell Research杂志发表了题为 的研究论文。该项工作报道了人源VAChT蛋白分别与底物乙酰胆碱以及抑制剂vesamicol结合的冷冻电镜结构。结合分子动力学模拟以及功能实验,本研究阐明了VAChT识别底物和抑制剂的分子机制(如图)。
VAChT识别抑制剂vesamicol和底物乙酰胆碱(ACh)的分子机制
本课题组利用此前在囊泡单胺转运蛋白VMAT2(SLC18A2)研究中所开发的蛋白改造方法(Pidathala et al. Nature2023),解析了VAChT与vesamicol以及底物乙酰胆碱结合的冷冻电镜结构。在这些结构中,VAChT均呈现MFS超家族转运蛋白的经典lumen-facing构象。Vesamicol结合在VAChT中带负电的口袋。其中,VAChT第398位天冬氨酸通过静电相互作用与vesamicol结合,对其识别至关重要。而乙酰胆碱的结合位点与vesamicol部分重合,由此表明,vesamicol可能通过与底物竞争结合位点而抑制VAChT的转运活性。
然而,vesamicol也可能将VAChT锁定在lumen-facing构象而阻碍其功能。通过比较VAChT和VMAT2的底物结合模式,作者进一步提出,整个SLC18家族蛋白均利用一个保守的酸性氨基酸残基识别底物中带部分正电的胆碱或氨基基团,而二者则利用结合位点处几个不保守的氨基酸残基实现了对各自底物的特异性选择。总之,该研究加深了人们对VAChT乃至整个SLC18家族蛋白底物识别机制的理解,并为针对vesamicol和VAChT的药物设计提供了重要参考。
张哲、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉中心张一小研究员、北京大学定量生物学中心宋晨研究员以及美国圣裘德儿童研究医院Chia-Hsueh Lee研究员为本文共同通讯作者。北京大学生命科学学院2021级博士生张阳、中国科学院生物与化学交叉中心博士生戴飞以及北京大学定量生物学中心陈楠浩博士为本文共同第一作者。另外,北京大学前沿交叉学科研究院2020级博士生周栋对本文作出重要贡献。
本研究得到国家重点研发计划、国家、北大-清华生命科学联合中心、膜生物学国家重点实验室、北京大学生命科学学院以及北京大学成都前沿交叉生物技术研究院创新基金的资助;并依托北京大学冷冻电镜平台、中国科学院生物与化学交叉中心冷冻电镜平台和北京大学生命科学学院公共仪器中心凤凰工程蛋白质平台的技术支持。
版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。 87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->![](http://news.100yiyao.com/images/logo_news.gif)
![扫描100医药网微信二维码](http://www.100yiyao.net/news/images/qrcode.gif)
- 相关报道
-
- Nat Neurosci:揭示Nf1基因突变破坏少突胶质细胞可塑性和运动学习 (2024-07-07)
- 《细胞·干细胞》:MSKCC团队发现,与癌症密切相关的拟素化通路,是治疗阿尔茨海默病的潜在新靶点! (2024-07-07)
- Nature:中山大学张常华/何裕隆/尹东团队解码肿瘤糖代谢百年谜题,带来癌症治疗新策略 (2024-07-07)
- CRM:哈佛/斯坦福团队借助全新算法,找到调节CD8+T细胞抗癌战斗力的新通路! (2024-07-06)
- Nature:为近百年前的难题提供新的线索!朱冰团队发现旁着丝粒异染色质的建立机制 (2024-07-06)
- 继续加码核药赛道!礼来1.4亿美元首付款引进靶向GPCR放射性药物 (2024-07-06)
- 英矽智能向复星医药交付PCC,研发合作再达里程碑 (2024-07-05)
- JAMA子刊:司美格鲁肽与罕见失明症有关 (2024-07-05)
- 《自然·代谢》:生酮饮食可以减少卡路里吸收!复旦团队发现,生酮饮食会调节特定肠菌丰度,改变胆汁酸代谢,从而抑制卡路里吸收 (2024-07-05)
- Blood Cancer Discov:科学家揭示促进弥漫性大B细胞淋巴瘤进展背后的分子机制 (2024-07-05)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040