Science:不必基因编辑,也无需天价,诺华开发分子胶降解剂,治疗镰状细胞病 |
来源:生物世界 2024-07-16 09:50
本研究开发了两种小分子药物——dWIZ1和dWIZ2,可以将转录因子WIZ招募到CRBN形成三元复合物,促进WIZ的降解,进而上调胎儿血红蛋白(HbF)的表达水平,用于治疗镰状细胞病(SCD)。国际制药巨头诺华公司的研究人员在Science期刊发表了题为:A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction的研究论文。
该研究开发了小分子药物 dWIZ1和dWIZ2,它们是转录因子WIZ的分子胶降解物,用于治疗镰状细胞病(SCD)。在人源化小鼠和食蟹猴中,WIZ的药理学降解可以提高HbF的水平并具有良好耐受性。这项研究将促进创新药的开发,为治疗镰状细胞病的治疗开辟了新的道路。
镰状细胞病及其治疗策略
镰状细胞病(SCD)影响着全世界数以百万计的人群,尤其是在资源有限的欠发达地区不成比例地发生。长期以来,开发一种全球可及的口服胎儿血红蛋白(HbF)诱导剂一直是该领域的主要目标。
成人血红蛋白(HbA)主要在出生后表达,其包含四个蛋白质亚基 两个 -珠蛋白和两个 -珠蛋白。 -珠蛋白基因突变会导致镰状细胞病(SCD)和 -地中海。
但人类还要另一种血红蛋白亚基 -珠蛋白,它在胎儿发育期间表达, -珠蛋白与 -珠蛋白结合形成胎儿血红蛋白(HbF)。正常情况下,人类在出生后,BCL11A转录因子会抑制 -珠蛋白的表达,从胎儿血红蛋白转换为成人血红蛋白。通过敲除BCL11A转录因子来重新启动 -珠蛋白表达,进而重新产生胎儿血红蛋白(HbF),能够替代有缺陷的成人血红蛋白,并显示出了显著的治疗益处。
在过去的十多年时间里,诺华公司已经筛选了大约200万种化合物,以寻找一种有前景的化合物用于临床治疗镰状细胞病(SCD)。近些年来,诺华公司也短暂地开发了基于CRISPR的基因编辑治疗策略,类似于Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics合作开发的Casgevy疗法。
Casgevy疗法的作用机制,图A:BCL11A是下调胎儿血红蛋白表达的转录因子;图B:Casgevy通过对BCL11A进行基因编辑,上调胎儿血红蛋白(HbF)的表达
然而,尽管CRISPR基因编辑在临床上取得了显著的成功,但很明显,这一治疗策略操作复杂、价格昂贵(售价高达220万美元),难以用于非洲以及其他欠发达地区的数百万镰状细胞病患者。
论文第一作者、诺华生物医学研究血液学副主任Pamela Ting博士表示,令人遗憾的是,基于CRISPR的基因编辑疗法在大多数镰状细胞病患者中存在着巨大挑战,这些患者生活在医疗服务不足的社区或中低收入国家。因此,安全、有效和全球可获得的HbF诱导药物仍然是一个十分重要且未被满足的需求。
Casgevy疗法提供了明确的临床证据表明,上调HbF的策略是解决镰状细胞病主要症状的安全有效方法。因此,研究团队将工作重点聚焦于开发一种安全有效的小分子药物,通过调节转录因子的方式来上调HbF的表达。
小分子药物治疗镰状细胞病
值得注意的是,蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)是一项新兴的、十分有前景的蛋白质降解技术。受其启发,研究团队团队利用靶向Cereblon(CRBN)的分子胶化学文库来探索HbF的再激活。CRBN是一种进化上保守的蛋白,同时也是PROTAC技术常用的E3泛素连接酶。
在这项最新研究中,为了鉴定诱导HbF的小分子药物,研究团队筛选了2814个CRBN相关小分子化合物的库。研究团队通过使用检测红细胞中HbF上调的细胞测定法,确定了数十种候选分子,其中一种化合物 化合物C,由于具有优越的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特性,在进一步表征后被优先考虑。
开发一种基于CRBN的HbF小分子诱导剂
化合物C增加了HbF阳性细胞的百分比,EC50为100nM,同时保留成红细胞的增殖和分化。在质谱实验表明这种化学物质靶向WIZ转录因子后,研究团队将化合物C重新命名为dWIZ-1。
CRISPR基因敲除实验和表型筛选研究有力证实,转录因子WIZ是一种以前未被识别的HbF表达抑制因子。dWIZ-1可以将WIZ募集到CRBN-泛素连接酶复合物中,以触发靶向蛋白质降解。此外,研究团队还开发了另一种名为dWIZ-2的小分子药物,其具有与dWIZ-1类似的功能。
WIZ作为HbF表达负调控因子的靶标鉴定和表征
在进一步的临床前研究中,包括分子检测、AlphaFold蛋白质建模和X射线晶体学、小鼠和非人类灵长类动物模型,均证实了dWIZ-1和dWIZ-2可以促进WIZ降解,提高HbF的表达水平,并且具有良好的耐受性。
其中,最重要的临床前数据是在3只食蟹猴身上使用dWIZ-2治疗的结果,这项体内研究对食蟹猴进行了28天的监测。结果显示,它们几乎所有外周网状细胞中 -珠蛋白基因和HbF的产生都明显上调,并且没有细胞毒性的迹象。
dWIZ-2促进WIZ降解,提高HbF表达水平,并且具有良好的耐受性
不仅如此,研究团队还发现了转录因子WIZ直接与 -珠蛋白基因簇位点结合的证据,这十分出乎意料,这也是第一次观察到WIZ的这种作用,并且珠蛋白位点似乎对WIZ的功能缺失高度敏感。更令人惊讶的是,这一现象与BCL11A结合位点 不谋而合 ,而BCL11A正是Casgevy疗法中成功靶向的转录因子。
总的来说,这项发表于Science期刊的研究开发了两种小分子药物 dWIZ1和dWIZ2,可以将转录因子WIZ招募到CRBN形成三元复合物,促进WIZ的降解,进而上调胎儿血红蛋白(HbF)的表达水平,用于治疗镰状细胞病(SCD)。这项研究确立了WIZ降解作为一种全球可及的镰状细胞病的治疗新策略。
最后,研究团队表示,当前仍有一些有待解决的问题,包括特异性。作为一种转录因子,WIZ天然结合在基因组的多个位点上, -珠蛋白基因簇只是其中之一。靶向WIZ的非特异性效应可能会导致红细胞中数百个基因的表达变化。因此,需要对系统性WIZ降解的安全性进行严格评估,有待在人体进行进一步试验。
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