您的位置:医药网首页 > 医药资讯 > 医疗器械行业 > Science:不必基因编辑,也无需天价,诺华开发分子胶降解剂,治疗镰状细胞病

Science:不必基因编辑,也无需天价,诺华开发分子胶降解剂,治疗镰状细胞病

来源:生物世界 2024-07-16 09:50

本研究开发了两种小分子药物——dWIZ1和dWIZ2,可以将转录因子WIZ招募到CRBN形成三元复合物,促进WIZ的降解,进而上调胎儿血红蛋白(HbF)的表达水平,用于治疗镰状细胞病(SCD)。

国际制药巨头诺华公司的研究人员在Science期刊发表了题为:A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction的研究论文。

该研究开发了小分子药物 dWIZ1和dWIZ2,它们是转录因子WIZ的分子胶降解物,用于治疗镰状细胞病(SCD)。在人源化小鼠和食蟹猴中,WIZ的药理学降解可以提高HbF的水平并具有良好耐受性。这项研究将促进创新药的开发,为治疗镰状细胞病的治疗开辟了新的道路。

图片

镰状细胞病及其治疗策略

镰状细胞病(SCD)影响着全世界数以百万计的人群,尤其是在资源有限的欠发达地区不成比例地发生。长期以来,开发一种全球可及的口服胎儿血红蛋白(HbF)诱导剂一直是该领域的主要目标。

成人血红蛋白(HbA)主要在出生后表达,其包含四个蛋白质亚基 两个 -珠蛋白和两个 -珠蛋白。 -珠蛋白基因突变会导致镰状细胞病(SCD)和 -地中海。

但人类还要另一种血红蛋白亚基 -珠蛋白,它在胎儿发育期间表达, -珠蛋白与 -珠蛋白结合形成胎儿血红蛋白(HbF)。正常情况下,人类在出生后,BCL11A转录因子会抑制 -珠蛋白的表达,从胎儿血红蛋白转换为成人血红蛋白。通过敲除BCL11A转录因子来重新启动 -珠蛋白表达,进而重新产生胎儿血红蛋白(HbF),能够替代有缺陷的成人血红蛋白,并显示出了显著的治疗益处。

在过去的十多年时间里,诺华公司已经筛选了大约200万种化合物,以寻找一种有前景的化合物用于临床治疗镰状细胞病(SCD)。近些年来,诺华公司也短暂地开发了基于CRISPR的基因编辑治疗策略,类似于Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics合作开发的Casgevy疗法。

图片

Casgevy疗法的作用机制,图A:BCL11A是下调胎儿血红蛋白表达的转录因子;图B:Casgevy通过对BCL11A进行基因编辑,上调胎儿血红蛋白(HbF)的表达

然而,尽管CRISPR基因编辑在临床上取得了显著的成功,但很明显,这一治疗策略操作复杂、价格昂贵(售价高达220万美元),难以用于非洲以及其他欠发达地区的数百万镰状细胞病患者。

论文第一作者、诺华生物医学研究血液学副主任Pamela Ting博士表示,令人遗憾的是,基于CRISPR的基因编辑疗法在大多数镰状细胞病患者中存在着巨大挑战,这些患者生活在医疗服务不足的社区或中低收入国家。因此,安全、有效和全球可获得的HbF诱导药物仍然是一个十分重要且未被满足的需求。

Casgevy疗法提供了明确的临床证据表明,上调HbF的策略是解决镰状细胞病主要症状的安全有效方法。因此,研究团队将工作重点聚焦于开发一种安全有效的小分子药物,通过调节转录因子的方式来上调HbF的表达。

小分子药物治疗镰状细胞病

值得注意的是,蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)是一项新兴的、十分有前景的蛋白质降解技术。受其启发,研究团队团队利用靶向Cereblon(CRBN)的分子胶化学文库来探索HbF的再激活。CRBN是一种进化上保守的蛋白,同时也是PROTAC技术常用的E3泛素连接酶。

在这项最新研究中,为了鉴定诱导HbF的小分子药物,研究团队筛选了2814个CRBN相关小分子化合物的库。研究团队通过使用检测红细胞中HbF上调的细胞测定法,确定了数十种候选分子,其中一种化合物 化合物C,由于具有优越的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特性,在进一步表征后被优先考虑。

图片

开发一种基于CRBN的HbF小分子诱导剂

化合物C增加了HbF阳性细胞的百分比,EC50为100nM,同时保留成红细胞的增殖和分化。在质谱实验表明这种化学物质靶向WIZ转录因子后,研究团队将化合物C重新命名为dWIZ-1。

CRISPR基因敲除实验和表型筛选研究有力证实,转录因子WIZ是一种以前未被识别的HbF表达抑制因子。dWIZ-1可以将WIZ募集到CRBN-泛素连接酶复合物中,以触发靶向蛋白质降解。此外,研究团队还开发了另一种名为dWIZ-2的小分子药物,其具有与dWIZ-1类似的功能。

图片

WIZ作为HbF表达负调控因子的靶标鉴定和表征

在进一步的临床前研究中,包括分子检测、AlphaFold蛋白质建模和X射线晶体学、小鼠和非人类灵长类动物模型,均证实了dWIZ-1和dWIZ-2可以促进WIZ降解,提高HbF的表达水平,并且具有良好的耐受性。

其中,最重要的临床前数据是在3只食蟹猴身上使用dWIZ-2治疗的结果,这项体内研究对食蟹猴进行了28天的监测。结果显示,它们几乎所有外周网状细胞中 -珠蛋白基因和HbF的产生都明显上调,并且没有细胞毒性的迹象。

图片

dWIZ-2促进WIZ降解,提高HbF表达水平,并且具有良好的耐受性

不仅如此,研究团队还发现了转录因子WIZ直接与 -珠蛋白基因簇位点结合的证据,这十分出乎意料,这也是第一次观察到WIZ的这种作用,并且珠蛋白位点似乎对WIZ的功能缺失高度敏感。更令人惊讶的是,这一现象与BCL11A结合位点 不谋而合 ,而BCL11A正是Casgevy疗法中成功靶向的转录因子。

总的来说,这项发表于Science期刊的研究开发了两种小分子药物 dWIZ1和dWIZ2,可以将转录因子WIZ招募到CRBN形成三元复合物,促进WIZ的降解,进而上调胎儿血红蛋白(HbF)的表达水平,用于治疗镰状细胞病(SCD)。这项研究确立了WIZ降解作为一种全球可及的镰状细胞病的治疗新策略。

最后,研究团队表示,当前仍有一些有待解决的问题,包括特异性。作为一种转录因子,WIZ天然结合在基因组的多个位点上, -珠蛋白基因簇只是其中之一。靶向WIZ的非特异性效应可能会导致红细胞中数百个基因的表达变化。因此,需要对系统性WIZ降解的安全性进行严格评估,有待在人体进行进一步试验。

版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻
返回顶部】【打印】【关闭
扫描100医药网微信二维码
视频新闻
图片新闻
医药网免责声明:
  • 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
  • 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040