Theranostics:FUNDC1可以减轻阿霉素诱导的心脏毒性 |
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来源:100医药网 2024-07-25 14:51
该研究发现,线粒体外膜蛋白1 (FUNDC1)介导的MERCs(线粒体-内质网接触)通过恢复被阻断的自噬体生物发生,对心脏毒性(DIC)具有保护作用。阿霉素(DOX)诱导的心脏毒性(DIC)可严重损害心肌细胞,损害心功能,导致预后不良。迄今为止,关于DIC的发病机制已经提出了多种理论,包括拓扑异构酶抑制、氧化应激、线粒体和自噬失调。随着研究的不断深入,线粒体在蒽环类药物毒性研究中的重要性日益凸显和受到重视。
线粒体和内质网(ER)形成了一个结构和功能交流的内膜网络,这对许多细胞功能至关重要。这些物理相互作用被称为MERCs(线粒体-内质网接触)。在过去的十年中,功能失调的merc参与了多种心疾病的发病机制,如冠状动脉疾病、和肺动脉高压。然而,merc在DIC的发生和发展中的作用仍然未知。
FUN14结构域含有线粒体外膜蛋白1 (FUNDC1),首次被报道为介导缺氧诱导的线粒体自噬受体。后来有人提出,它是MERCs部分的一种系栓蛋白,在缺氧条件下调节线粒体动力学。近年来,人们对FUNDC1作为merc系栓蛋白在心中的作用越来越感兴趣。有趣的是,fundc1介导的merc形成被发现对扩张型有利,而对性心肌病不利。然而,fundc1介导的merc形成是否参与DIC尚不清楚。
自噬是一个至关重要的过程,是溶酶体/液泡内细胞内物质降解和大分子成分再循环的中心机制,对细胞稳态具有重要意义。虽然dox诱导的自噬失调已被广泛研究,但自噬在DIC中的作用尚未达成。令人信服的证据表明,merc在自噬的启动中起着至关重要的作用,破坏merc可阻止自噬体的形成。然而,DIC中自噬通量失调的具体机制以及merc是否参与其中尚未得到很好的研究,值得进一步研究。
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近日,来自广东省人民医院南方医科大学心内科的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为 FUNDC1 alleviates doxorubicin-induced cardiotoxicity by restoring mitochondrial-endoplasmic reticulum contacts and blocked autophagic flux 的文章,该研究表明fundc1介导的线粒体-内质网接触通过恢复被阻断的自噬体生物发生,对阿霉素诱导的心脏毒性具有心脏保护作用。
自噬失调被认为是阿霉素(DOX)诱导的心脏毒性(DIC)的一种机制。线粒体-内质网接触(MERCs)是自噬开始和自噬体形成的地方。然而,merc在DIC自噬失调中的作用仍然难以捉摸。FUNDC1是merc的拴系蛋白。本研究目的是确定DOX对心肌细胞merc的影响,并探讨其是否参与DIC中失调的自噬。
研究者采用共聚焦显微镜和透射电镜对MERCs的结构进行了评估。采用mCherry‐EGFP‐LC3B荧光法和LC3BII的western blotting分析自噬通量。通过mCherry - EGFP - FIS1荧光实验和LC3B与线粒体共定位分析研究线粒体自噬。用总剂量为18 mg/kg的阿霉素建立小鼠体内DIC模型。此外,研究者使用腺相关病毒(AAV)对心脏特异性过表达FUNDC1。超声心动图和马氏三色染色分别评价心脏功能和重构。
DOX阻断心肌细胞自噬体的生物发生
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研究结果表明:DOX通过抑制自噬小体的生物发生来阻断自噬通量,这可能是由于FUNDC1的下调和MERCs结构的破坏。FUNDC1过表达通过维持MERCs结构和促进ATG5-ATG12/ATG16L1复合物的形成而不改变自噬,从而恢复被阻断的自噬体的生物发生。此外,FUNDC1以自噬依赖的方式减轻dox诱导的氧化应激和心肌细胞死亡。值得注意的是,心脏特异性过表达FUNDC1保护dox处理小鼠免受不良心脏重塑和改善心功能。
总之,该研究发现,fundc1介导的MERCs通过恢复被阻断的自噬体生物发生,对DIC具有保护作用。重要的是,本研究揭示了FUNDC1在DIC模型中通过恢复MERCs结构和自噬体生物发生来增强巨噬的新作用,超出了其先前已知的作为有丝自噬受体的调节作用。
在体内,心脏特异性过表达FUNDC1可改善dox诱导的心功能障碍和重构
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综上所述,研究者在此证明了DOX显著抑制自噬体的生物发生,这与merc结构破坏和merc功能受损有关。本研究还揭示了FUNDC1的新作用,作为MERCs系栓蛋白增强自噬,对DIC具有心脏保护作用。这一发现对于揭示DIC的分子机制具有重要意义,并可能为临床DIC的预防和治疗提供一些启示。 ( 100yiyao.com)
参考文献:
Weibin He et al. FUNDC1 alleviates doxorubicin-induced cardiotoxicity by restoring mitochondrial-endoplasmic reticulum contacts and blocked autophagic flux. Theranostics. 2024 Jun 17;14(9):3719-3738. doi: 10.7150/thno.92771.
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