J Adv Res：CcSHMT1抑制剂可开发为具有新作用模式的强效除草剂

来源：100医药网 2024-07-29 10:06

本研究将CcSHMT1的三维结构进行了解析，并鉴定并合成了一类新的小分子SHMT1抑制剂。

杂草是对农作物最有害的物种之一，对产量造成重大损失，施用除草剂仍然是最有效和最直接的杂草策略。几十年来一直没有发现一种具有新型作用模式的商业除草剂，这导致了抗除草剂杂草的兴起。新型靶向除草剂对非靶标生物无副作用，并能减少环境污染物。然而，一些参与氨基酸生物合成的靶酶被证实为一种新的作用模式除草剂化合物的有希望的线索。例如，二羟基酸脱水酶是支链氨基酸生物合成途径中的第三种酶，与天然产物阿斯丁酸结合。然而，其他参与氨基酸生物合成的关键酶在很大程度上仍未被除草剂靶向研究。

丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT)是一种典型的a类PLP酶，在光呼吸循环中催化甘氨酸转化为丝氨酸，在单碳代谢中至关重要。PDB细胞质SHMT的晶体结构证实了它们在三级和二聚亚基结构上的高度相似性，折叠成n端和c端结构域。SHMT的叶酸辅助因子结合位点和氨基末端臂取向的差异仍然普遍存在。事实上，在之前的报道中，SHMT被认为是一个潜在的药物靶点。(+)- shin -1(6-氨基-4-(5(羟基甲基)-[1,10-联苯]-3-基)-4-异丙基-3-甲基-1,4 -二氢吡喃[2,3-c]吡唑-5-碳腈)与屎肠球菌SHMT的环结构紧密结合，具有较高的抑制作用，表明SHMT具有作为抗菌靶点的潜力。

药舍曲林抑制SHMT，抑制丝氨酸/甘氨酸合成和线粒体代谢，是治疗相关癌症的新策略。同样，一项专利提出了一种抑制SHMT生物活性的化合物，可视为除草活性抑制剂，但未公开该化合物的性质。在作者之前的研究中，研究者发现capylic acid (CAP)是一种非选择性的高效除草剂候选物，此外，研究者验证了CcSHMT1是CAP的竞争性约束靶标(数据未发表)。总之，CcSHMT1是一个很有前景的基于结构的除草剂发现靶点。

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近日，来自湖南省农业科学院的研究者们在J Adv Res杂志上发表了题为 A first-in-class dimethyl 2-acetamido terephthalate inhibitor targeting Conyza canadensis SHMT1 with a novel herbicidal mode-of-action 的文章，该研究揭示了CcSHMT1抑制剂可开发为具有新作用模式的强效除草剂，并为发现吡哆醛-5-磷酸依赖酶的新型抑制剂提供了途径。

使用除草剂是一种高效的杂草控制方法，可以提高农业产量，确保粮食安全。新型除草剂的开发重点是提高生物活性和新的作用方式。氨基酸生物合成是一种很有前途的除草化合物的新作用方式。然而，氨基酸生物合成酶在除草剂靶点上的应用仍未得到充分开发。丝氨酸羟甲基转移酶是光呼吸循环中必不可少的酶。本研究旨在探索Conyza canadensis SHMT1 (CcSHMT1)作为除草剂开发的一个有前景的靶点。

研究者采用x射线晶体学分析CcSHMT1的结构，使用Glide 5.5版本进行虚拟筛选对接实验，进一步设计、合成了新型对苯二甲酸二甲酯衍生物，并进行了生物测定。线粒体超微结构变化、体内外酶活性测定和遗传学分析证实了该抑制剂的药物作用。

CcSHMT1抑制剂衍生物9aa-9bf的除草活性和作物选择性

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研究结果表明：CcSHMT1具有典型的plp依赖性酶三维结构，含对苯二甲酸二甲酯的化合物具有除草活性。二甲基2-(2-(4-(2-(4-溴-2氯苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-酰基)对苯二甲酸二酯(化合物9ay, C50 = 193.8 g a.i./ ha)对杂草的除草活性最高。化合物9ay对玉米和蜜蜂的生长无明显的不利影响。化合物9ay被证实是靶向CcSHMT1的候选除草剂。总的来说，CcSHMT1抑制剂可开发为具有新作用模式的强效除草剂，并为发现吡哆醛-5-磷酸依赖酶的新型抑制剂提供了途径。

CcSHMT1抑制剂可开发为具有新作用模式的强效除草剂

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综上所述，本研究将CcSHMT1的三维结构进行了解析，并鉴定并合成了一类新的小分子SHMT1抑制剂。萌发前后的除草活性生物测定显示，化合物9ay是活性最高的SHMT抑制剂，对玉米最安全。此外，化合物9ay被证实靶向CcSHMT1。未来解决其他SHMTs结构和确定特异性结合化合物的努力可能有助于开发新的除草剂来控制广谱杂草。基于结构的选择性SHMT抑制剂的开发具有新的作用模式，将成为有毒杂草管理策略的有力工具。( 100yiyao.com）

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