Nat Metabol：科学家识别出对机体代谢健康至关重要的特殊蛋白受体

来源：100医药网 2024-08-06 10:15

本文研究结果揭示了PAQR4在调节细胞中神经酰胺稳态中的关键功能，同时阐明了靶向作用PAQR4或能提供一种新方法来帮助开发治疗人类代谢性障碍的新型疗法。

PAQR4是PAQR家族中的孤儿受体（orphan receptor），其在机体代谢中拥有未知的功能。近日，一篇发表在国际杂志Nature Metabolism上题为 PAQR4 regulates adipocyte function and systemic metabolic health by mediating ceramide levels 的研究报告中，来自德克萨斯大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，脂肪细胞中发现的称之为PAQR4的蛋白受体似乎能作为神经酰胺（ceramides）的传感器，神经酰胺是一种蜡状脂质，其过量往往与机体多种代谢性疾病和癌症相关。相关研究结果有望帮助科学家们开发减少细胞中神经酰胺水平的药物，就好像能降低水平的物一样。

研究者Philipp Scherer说道，就好像胆固醇一样，过量的神经酰胺对于细胞和机体代谢尤为有害，因此，确定神经酰胺的水平被感知背后的分子机制是非常重要的。神经酰胺在机体全身组织中发挥着至关重要的作用，比如，其能帮助皮肤形成保湿屏障并隔绝神经，然而，其过量往往与多种人类疾病发生有关，包括2型、心疾病和多种，比如皮肤癌、非小细胞、和等。

在过去的30年里，研究者Scherer的实验室一直在研究与脂联素(adiponectin)相关的分子通路，脂联素是一种在机体多种代谢过程发挥作用的激素，该激素因其有益健康的胰岛素致敏和抗炎性效应而闻名，其能通过与脂肪细胞表面上存在的PAQR1和PAQR2两种受体结合从而发挥作用，作为同一蛋白家族的受体，PAQR4拥有极为相似的结构，但其背后的功能目前研究人员并不清楚。

科学家识别出对机体代谢健康至关重要的特殊蛋白受体

图片来源：Nature Metabolism (2024). DOI:10.1038/s42255-024-01078-9

想知道PAQR4是否能与脂联素相互作用从而提供健康益处，研究人员通过遗传修饰实验室小鼠让其过量产生PAQR4来分析其所扮演的关键角色，尽管小鼠的食物摄入发生了改变，但当其携带高水平的PAQR4时，其就会发生体重减轻的状况。尽管体重减轻是机体代谢健康改善的一个指标，但这些动物往往远离健康，其机体的血糖和胰岛素产生会急剧上升，这就表明其患上了糖尿病，且其机体肝脏中充满了多余的脂肪。

当研究人员对其它实验室小鼠进行遗传修饰来关闭PAQR4的产生时，其机体代谢健康得到了改善，当利用一种药物来阻断细胞中的神经酰胺产生时，研究人员发现了相类似的效应。额外的实验结果表明，PAQR4似乎能检测到脂肪细胞中神经酰胺的水平，反过来，通过调节合成这些神经酰胺的蛋白质的稳定性，PAQR4还能调节细胞中存在的脂质水平，因此其就能扮演细胞中神经酰胺水平的重要传感器。后期研究人员还将进一步深入研究寻找能降低其功能的药物来靶向作用PAQR4，从而阻碍神经酰胺的产生，进而治疗或预防这些疾病的发生。

综上，本文研究结果揭示了PAQR4在调节细胞中神经酰胺稳态中的关键功能，同时阐明了靶向作用PAQR4或能提供一种新方法来帮助开发治疗人类代谢性障碍的新型疗法。（100yiyao.com）

参考文献：

Zhu, Q., Chen, S., Funcke, JB.et al.Nat Metab6, 1347 1366 (2024). doi：10.1038/s42255-024-01078-9

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