《肝病学》：又叛变了一个!肝星状细胞竟会调集巨噬细胞，给肝癌打造“免疫防火墙”

来源：奇点糕 2024-08-06 12:49

HCC抑制性极强的微环境，很大程度上就是巨噬细胞一手打造的，既往研究已经找到了不少主要的巨噬细胞亚群“黑手”及它们的免疫抑制原理，例如CCR2+巨噬细胞亚群。

人体看似坚固的抗癌机制，往往总因为 内奸 被撕开口子，比如前两天奇点糕刚提过的，有一群细胞毒性1型调节性T细胞会对免疫系统的战友痛下杀手，但其实更多见的是另一种情况：肿瘤所在器官或组织的某些细胞，与某些免疫细胞 共沉沦 ，一起当了的狗腿子。

比如最近，韩国研究者们在Hepatology期刊发表的最新研究成果，就揭示了肝（HCC）发生过程中，肝星状细胞（HSCs）会将特定的巨噬细胞亚群（CX3CR1+）募集到肿瘤边缘部位，然后巨噬细胞就会抑制浸润到肿瘤的CD8+T细胞增殖能力及细胞毒性，从而继续加码HCC免疫抑制性极强的微环境，这种恶行可绝对不能放任不管。

论文核心内容总结

HCC抑制性极强的微环境，很大程度上就是巨噬细胞一手打造的，既往研究已经找到了不少主要的巨噬细胞亚群 黑手 及它们的免疫抑制原理，例如CCR2+巨噬细胞亚群，但由于导致HCC的病因较多（如肝炎病毒相关HCC，此外还有酒精性肝病等因素），不同患者肿瘤微环境内的巨噬细胞也有着较强的异质性，学界离完成拼图还早得很呢。

韩国研究者们就在一个乙肝病毒（HBV）相关HCC单细胞测序数据库内，发现这类HCC的外周部位存在一群高表达趋化因子受体CX3CR1的巨噬细胞，同时它们还以高表达精氨酸代谢酶ARG1为特征；基因特征分析则提示，这部分巨噬细胞处于高度激活状态，周围的CD8+T细胞浸润则不仅数量减少，还处于明显的耗竭状态，一看就是被全面抑制了。

HCC的肿瘤 周边 存在CX3CR1+免疫抑制性巨噬细胞亚群

在原发性小鼠模型中（DEN注射诱导），研究者们也能观察到这部分有免疫抑制性的CX3CR1+巨噬细胞，而且它们是被表达相应趋化因子CX3CL1的HSCs们募集而来，聚集在HSCs周围；同时，CX3CR1+巨噬细胞内与趋化因子活性、视黄醇代谢有关的基因表达都显著上调，高表达ARG1则是它们被募集到肝脏，与HSCs发生相互作用后才出现的。

上面这些特征里，与CX3CR1+巨噬细胞免疫抑制功能相关的有哪些呢？研究者们通过共培养实验证实，HSCs与CX3CR1+巨噬细胞发生相互作用期间，会通过分泌类视黄醇（retinoid）的方式诱导巨噬细胞上调ARG1表达，且这是CX3CR1+巨噬细胞抑制CD8+T细胞功能的关键调控环节，也就解释了巨噬细胞为何要高表达视黄醇代谢相关的基因。

因此在细胞实验中，敲除CX3CR1或ARG1都可有效减少巨噬细胞向HCC外周部位迁移，并削弱它们的免疫抑制能力，转化为显著的抑癌效应；此外，为阻断巨噬细胞的视黄醇代谢来打击它们，研究者们还筛选出了其代谢酶ADH3的抑制剂4-甲基吡唑（4-MP），在细胞实验中取得了令人满意的抑癌效果。

4-MP处理等干预策略都可抑制CX3CR1+巨噬细胞的免疫抑制效应

最后，研究者们换用人HCC细胞系和HSCs重复此前的实验（前述实验均使用小鼠相应细胞），证实人HSCs也可以通过分泌类视黄醇上调巨噬细胞ARG1表达，为巨噬细胞抑制CD8+T细胞的功能 赋能 ，所以针对CX3CR1、ARG1乃至视黄醇代谢等调控环节进行干预，都是值得一试的HCC治疗新策略。

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