Cell Metab丨江涛/张伟团队发现ALDH1A3别构激活PKM2通过XRCC1乳酰化修饰促进胶质母细胞瘤的放化疗抵抗

胶质母细胞瘤是成人最常见的高度恶性颅内原发肿瘤，标准疗效不佳【1-3】。Warburg效应，即在氧气充足的条件下，糖酵解通路异常激活和乳酸积累是胶质母细胞瘤的重要代谢特征【4-5】。然而，Warburg效应如何影响胶质母细胞瘤的放化疗抵抗及临床疗效，其机制尚不明确。2024年8月6日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心江涛院士/张伟教授团队在Cell Metabolism在线发表题为Glycometabolic reprogramming-mediated XRCC1 lactylation confers therapeutic resistance in high ALDH1A3-expressing glioblastomas的研究论文。

研究团队基于中国人群脑胶质瘤基因组图谱（Chinese Glioma Genome Atlas,CGGA）数据库证实，胶质瘤重要标志物ALDH1A3表达阳性的胶质母细胞瘤患者对标准放化疗均不敏感，并发现ALDH1A3可能通过激活肿瘤糖酵解通路促进对放化疗的抵抗。为了揭示这一现象背后的分子机制，研究团队基于前期构建的胶质瘤干细胞数据库及代谢组学分析，首次证实ALDH1A3通过与糖酵解关键酶PKM2互作激活糖酵解通路，介导内乳酸堆积，在胶质瘤干细胞中敲除ALDH1A3或特异性阻断ALDH1A3与PKM2结合可以降低糖酵解通路活性，下调肿瘤细胞内乳酸浓度。