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AD:复旦团队分析5万余人数据,鉴定到5个全新的阿尔茨海默病风险基因,有望成为药物靶点!

来源:奇点糕 2024-08-19 11:39

该研究结果进一步扩展了现有的AD及ADRD的基因研究。通过对全外显子组的广泛测序分析,研究不仅鉴定出了7个新的与ADRD有关的基因,还发现了5个治疗AD的有效药物靶点。

尽管在过去的十多年里,全基因组关联研究()已经在APOE、BIN1和CLU等基因中发现了数百种与AD相关的常见变异,但是由于GWAS存在基因组覆盖密度低和检测罕见变异能力差的问题,目前与AD相关的罕见变异及其相应基因很难被发现,这严重阻碍了人们对AD发病机制的认识。

近期,复旦大学附属华山医院郁金泰团队,联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜团队利用大规模全外显子组关联研究(ExWAS),对54569名中老年(40-69岁)参与者(临床为AD相关痴呆[ADRD]患者或有ADRD家族史的高危人群)的数据进行了分析。

最终鉴定出了11个与ADRD风险相关的罕见变异(其中包括5个新基因:FRMD8、DDX1、DNMT3L、MORC1和TGM2,以及6个之前已报道过的基因:SORL1、GRN、PSEN1、ABCA7、GBA和ADAM10)以及2个新的与ADRD风险相关的常见变异(SLCO1C1和NDNF)。

生物学功能分析显示,以上鉴定出的基因主要富集在与 -淀粉样蛋白(A )积累过程、小胶质细胞和海马等脑区相关的通路中。药物靶向性证据表明,DDX1、DNMT3L、TGM2、SLCO1C1和NDNF可能是未来治疗AD的有效药物靶点。

研究发表在Alzheimer s Dementia上[1]。

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论文首页截图

研究的整体流程大致可分为3步,分别是基因鉴定、生物功能分析,以及药物靶向性验证。

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研究流程

先来看基因鉴定。研究利用了来自英国生物银行的349990名参与者的WES数据,进行了基于基因的ExWAS,目的是研究罕见变异(最小等位基因频率[MAF] 1%)和常见变异(MAF 1%)对ADRD的影响。

参与者主要包括,54569名临床诊断为ADRD或有ADRD家族史的(6740名临床确诊ADRD;47829名有ADRD家族史)人群,以及295421名对照人群。这些人群在研究招募时的平均年龄为56.94岁,其中女性占比53.76%。

最终有1209264个罕见变异和50506个常见变异被注释出来,并纳入了关联测试。结果显示,对这些基因进行聚类后,有28种罕见变异与ADRD之间存在显著关联,这有28种罕见变异涉及了11个基因,其中包括五个新基因(FRMD8、DDX1、DNMT3L、MORC1和TGM2),以及六个之前已报道过的基因(SORL1、GRN、PSEN1、ABCA7、GBA和ADAM10)。

此外,在常见变异方面,研究共鉴定出15个与ADRD显著相关的基因,其中包括两个新基因(SLCO1C1和NDNF)以及13个先前报道的基因。总之,研究共发现7个新的与ADRD风险相关的基因。

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红色的是2个新的与ADRD显著相关的基因

接下来,为了了解这7个基因的生物学功能,研究人员分析了这些基因在大脑的不同区域和细胞类型中的表达。结果显示,这些基因主要富集在与A 积累过程,小胶质细胞和海马等脑区相关的通路中。

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生物学功能分析

最后,研究评估了这些新基因在药物开发中的潜力。通过检索现有的药物数据库,研究人员发现,7个新基因中有5个基因(DDX1、DNMT3L、TGM2、SLCO1C1和NDNF)已有相应的药物或化合物靶标,其中DDX1对应的药物最多,高达245种,DNMT3L有38种,SLCO1C1有20种,TGM2和NDNF各有1种。

综上,该研究结果进一步扩展了现有的AD及ADRD的基因研究。通过对全外显子组的广泛测序分析,研究不仅鉴定出了7个新的与ADRD有关的基因,还发现了5个治疗AD的有效药物靶点。这为我们理解ADRD的遗传病因提供了新的证据。

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