研究揭示催乳素释放肽受体信号转导机制 |
中国科学院上海药物研究所徐华强与赵丽华团队在《细胞发现》(Cell Discovery)上发表了题为Molecular mechanism of prolactin-releasing peptide recognition and signaling via its G protein coupled receptor的研究论文。该研究报道了PrRPR在内源性多肽PrRP20激活下,分别偶联下游Gq和Gi蛋白的冷冻电镜复合物结构(分辨率分别为2.96和2.97埃),揭示了催乳素释放肽受体信号转导机制。
RF-酰胺肽是一种神经肽,以羧基末端的精氨酸-苯丙氨酸-NH2基序为共同特点,发挥神经递质和神经调质的作用,参与代谢、生殖和痛觉感受等生理过程。哺乳动物中,RF-酰胺肽受体家族包括催乳素释放肽受体、神经肽FF受体1/2、kisspeptin受体和焦谷氨酰化RF-酰胺肽受体。其中,催乳素释放肽可结合并激活催乳素释放肽受体。PrRP和PrRPR在哺乳动物中高度保守,参与调节食欲和能量代谢、应激反应、疼痛感受以及心和生殖系统功能,是肥胖相关代谢性疾病治疗的潜在靶点。
催乳素释放肽PrRP前体经剪切形成两种不同长度的内源性多肽即PrRP20和PrRP31。PrRP20是由20个氨基酸组成的内源性神经肽,可通过Gq/11和Gi/o信号通路激活表达在丘脑网状核、下丘脑核、极后区、孤束核等区域的PrRPR,从而调节食物摄入、能量代谢、痛觉感受、应激反应、睡眠和节律等生理过程。目前,多项针对PrRP类似物的构效关系研究聚焦于其C端RF-酰胺基序。上述研究发现,位于C端的关键氨基酸的改变影响配体活性,对PrRP-PrRPR的相互作用至关重要。而PrRP与受体相互作用并激活G蛋白的详细过程尚不清楚。因此,研究催乳素释放肽受体信号转导机制对开发针对肥胖、2型、睡眠障碍和癫痫的药物具有重要意义。
该研究阐明了PrRPR包括RF-酰胺基序识别口袋在内的配体结合口袋。结构和功能分析显示,RF-酰胺基序中的酰胺基团和精氨酸侧链与受体形成了极性相互作用。序列比对结果显示,PrRPR与PrRP20的RF-酰胺基序形成的极性网络及疏水口袋氨基酸残基高度保守,表明RF-酰胺肽受体家族识别其配体的保守性特征。同时,PrRP20-PrRPR复合物结构相较于NPY1R的抑制态结构展现出经典的A类GPCR激活特征,并伴有TM3胞外端的外移和TM6胞外端朝向TM5的位移。进一步,该研究揭示了由Y3.37介导的不同于RF-酰胺肽受体和NPY受体家族的特殊激活机制。
研究PrRP-PrRPR的配体识别和激活机制,为合理设计靶向肽-受体系统的选择性药物奠定了基础,为探讨RF-酰胺肽受体亚家族的配体识别和调控机制的保守性和差异性提供了参考,丰富了科研人员对GPCR激活机制的认知。
研究工作得到国家重点研发计划、国家、中国科学院战略性先导科技专项(B类)、中国科学院青年创新促进会会员项目以及上海市等的支持。
上海药物所揭示催乳素释放肽受体信号转导机制
医药网新闻- 相关报道
-
- Nature Aging:刘光慧/曲静/王思团队综述生殖衰老的生物标志物研究 (2024-12-21)
- 中国创新药国际化,需要什么样的CRO引擎? (2024-12-21)
- 依沃西近16万/年!卡度尼利15+万/年!康方生物两款首创双抗国谈价格传出 (2024-12-20)
- 面对创伤,为什么有些人走得出来,有些人深陷其中?Nature揭示与小鼠大脑恢复力相关的重要特征 (2024-12-20)
- 《科学》:感受改造大脑!科学家揭示情感刺激导致的行为变化的遗传学机制 (2024-12-20)
- Nat Metabol:能调节机体胰岛素稳态的Inceptor受体或有望帮助开发治疗糖尿病的新型疗法 (2024-12-19)
- 《自然·医学》:基因治疗、AI筛癌、家庭菜园、手机游戏……!2025年最值得期待的11项临床试验出炉 (2024-12-19)
- 银杏种子中的“肝守护者”!Carbohydr Polym:银杏种子多糖GBSP (2024-12-19)
- 实锤!间歇性禁食会脱发!Cell:我国科学家发现间歇性禁食会促进毛囊干细胞凋亡,减缓毛发再生 (2024-12-19)
- 2025年全球畅销药TOP10预测,GLP (2024-12-19)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040