Acta Pharm Sin B：KHK

来源：100医药网 2024-09-23 10:19

该研究揭示了原发性结直肠癌吸收的果糖可加速结直肠癌肝转移，并且在肝转移中KHK-A的表达高于配对原发性肿瘤。

(CRC)是第二致命的癌症，结直肠癌(CRLM)是其低生存率的主要原因。由于门静脉循环和丰富的血液供应，肝脏是结直肠癌最常见的转移器官。高达30% - 50%的CRC患者在病程中出现CRLM。虽然包括手术切除、局部转移灶消融、化疗和治疗在内的综合治疗已广泛应用于CRLM治疗，但CRLM患者的长期生存率仍然较低。因此，探索其潜在机制和寻找治疗靶点迫在眉睫。

值得注意的是，早发性结直肠癌(年龄小于50岁的结直肠癌患者)的发病率一直在上升，几十年来，早发性结直肠癌患者比年龄的结直肠癌患者有更多的同步转移表现。高果糖玉米糖浆在年轻人中的增加是一个关键的危险因素。果糖尝起来比其他己糖甜得多，但它的代谢机制在几个方面与葡萄糖不同。此外，果糖与多种癌症的进展密切相关，包括、和结直肠癌。结直肠在肝脏定植后进行代谢重编程，醛缩酶B (ALDOB)的上调促进果糖代谢，为增殖提供碳源。升高的GLUT5促进果糖利用和结直肠癌生长。多种代谢酶通过代谢和非代谢途径在癌症进展中发挥关键作用。酮己糖激酶(KHK)是果糖代谢的第一限速酶。外显子3的选择性剪接产生两个不同的异构体，KHK-A和KHK-C。KHK-C主要表达于肝细胞，可将果糖磷酸化为果糖-1-磷酸，而KHK-A在几种癌症组织中表达，几乎不磷酸化果糖。KHK-A在CRLM中的作用尚不清楚。

癌细胞倾向于大幅提高糖酵解速率，而不是促进三羧酸循环，即使在有充足的氧气供应的情况下，这被称为Warburg效应，癌症的一个标志。PKM2(丙酮酸激酶M2)是Warburg效应的关键调节因子。丙酮酸激酶活性受损导致代谢转向生物合成过程，PKM2的翻译后修饰会不同程度地改变其PK活性。PKM2 Ser37位点的磷酸化被认为可以促进PKM2的核易位和Warburg效应。

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近日，来自南京医科大学第一附属医院的研究者们在Acta Pharm Sin B杂志上发表了题为 KHK-A promotes fructose-dependent colorectal cancer liver metastasis by facilitating the phosphorylation and translocation of PKM2 的文章，该研究揭示了原发性结直肠癌吸收的果糖可加速结直肠癌肝转移，并且在肝转移中KHK-A的表达高于配对原发性肿瘤。

过量的果糖饮食与结直肠癌(CRC)的进展密切相关，然而，果糖在结直肠癌肝转移(CRLM)中的具体功能和确切机制尚不清楚。本研究报道原发性结直肠癌吸收的果糖可加速结直肠癌肝转移，并且在肝转移中KHK-A的表达高于配对原发性肿瘤，而不是KHK-C。

与原发性肿瘤相比，KHK-A在肝转移中表达上调，KHK-A通过磷酸化PKM2的Ser37位点，通过促进上皮间质转化和有氧糖酵解来加速果糖依赖性的CRLM。KHK-A激活的Warburg效应帮助结直肠癌细胞在转移过程中克服anoikis，最终导致肝转移的形成。

KHK-A磷酸化PKM2抑制其四聚体形成和丙酮酸激酶活性，但促进PKM2的核积累。核PKM2激活的EMT和有氧糖酵解增强了CRC细胞在CRLM进展过程中的迁移能力和抗肿瘤能力。TEPP-46以PKM2磷酸化为靶点，抑制了KHK-A的促转移作用。

AOM/DSS模型示意图

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机制上，果糖引起KHK-A和PKM2之间的相互作用，KHK-A磷酸化PKM2的Ser37位点，促进其核易位，并在果糖刺激下损害PKM2的酶活性。此外，核PKM2上调c-myc可促进KHK-A的选择性剪接，形成正反馈回路。

上调的KHK-A促进了果糖依赖性的CRLM的示意图

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综上所述，本研究表明上调的KHK-A通过结合PKM2和IMA-5加速CRLM。在体外和体内，KHK-A上调可促进EMT和有氧糖酵解，TEEP-46可减弱。c-myc被核PKM2上调，促进KHK-A的选择性剪接，在CRLM中形成正反馈回路。基于CRC细胞中KHK-C的低表达和高果糖摄取，本研究可能为CRLM中KHK-C的低表达和高果糖摄取提供可行的解释。( 100yiyao.com）

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