Cell Research：刘聪/鲁伯埙团队揭示帕金森病α

来源：生物世界 2024-09-26 10:32

这项工作揭示了α-syn淀粉样聚集体通过直接结合LC3B，干扰细胞选择性自噬的新机制。

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员与复旦大学生命科学学院鲁伯埙教授合作，在 Cell Research 期刊发表了题为： -Synuclein amyloid fibril directly binds to LC3B and suppresses SQSTM1/p62-mediated selective autophagy 的论文。

该研究深入探讨了病理蛋白 -syn聚集体与自噬关键蛋白LC3B之间的识别互作机制，首次揭示了 -syn病理聚集体与选择性自噬之间的直接联系，为理解帕金森病的病理发生机制提供了新的视角。

在这项研究中，研究团队利用生物膜干涉技术和酶联吸附实验，测定了LC3B与 -syn的结合亲和力，发现LC3B对 -syn病理聚集体的亲和力达到3 nM，高于 -syn单体三个数量级。免疫电镜技术的应用，使研究团队能够直观观察到LC3B在 -syn纤维聚集体表面的结合。进一步的核磁共振技术研究揭示了LC3B通过其表面正电口袋与 -syn羧基末端的负电区域相结合，根据结合界面设计的LC3B突变体使其与 -syn结合能力丧失，进一步验证了两者的互作模型。尤为重要的是， -Syn与LC3B的结合界面与p62结合LC3B的界面部分重叠，表明p62和 -syn在与LC3B结合时可能存在竞争。p62作为选择性自噬受体，负责将特定细胞成分引导至自噬体进行降解。核磁共振技术和体外Pull down实验共同证实了p62与 -syn之间的竞争性结合关系。

研究团队进一步利用多种细胞模型，探究了p62和 -syn竞争性结合LC3B在细胞内的影响。结果显示， -Syn病理聚集体能够诱导细胞内p62和K63泛素化蛋白的自噬通量降低。在病理条件下，过量的 -syn淀粉样聚集体与LC3B的结合，竞争性地减少了LC3B-p62的相互作用，破坏了p62-LC3B介导的选择性自噬。

综上，这项工作揭示了 -syn淀粉样聚集体通过直接结合LC3B，干扰细胞选择性自噬的新机制。 -Syn淀粉样聚集体对选择性自噬的破坏作用，在PD疾病进展中可能产生长期累积性的影响，破坏细胞蛋白质稳态并诱导细胞死亡。这项研究不仅揭示了PD发病过程中 -syn病理聚集与选择性自噬紊乱两个重要病理事件之间的内在联系，而且为理解PD复杂的致病机制及发展新的临床治疗策略提供了宝贵的见解。

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心博士生徐千惠和复旦大学生命科学学院博士生王慧兰为该论文的共同第一作者。中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员与复旦大学生命科学学院鲁伯埙教授为共同通讯作者。

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