Nat Immunol：年龄相关的上皮细胞缺陷限制胸腺的功能和再生

研究人员利用多种先进的实验技术，包括单细胞测序、空间转录组学、谱系追踪和高级成像，发现并定义了两种年龄相关的胸腺上皮细胞aaTECs（aaTEC1和aaTEC2）。这些细胞形成高密度的上皮细胞簇，缺乏胸腺细胞，表现出上皮-间质转化（EMT）的特征，并下调 FOXN1 表达。谱系追踪研究表明，aaTECs来自FOXN1阳性的上皮细胞。FOXN1是胸腺上皮谱系的关键调节因子，参与TEC的分化和功能维持。FOXN1表达的减少导致TEC向aaTECs分化，从而影响胸腺功能。

接着研究人员探索aaTECs与胸腺功能的关系。研究发现aaTECs吸收其他TECs的生长信号，包括成纤维细胞分泌的成纤维细胞生长因子（FGF）和骨形态发生蛋白（BMP）。这些生长信号对于TEC的增殖和分化至关重要，而aaTECs的出现导致这些信号无法到达其他TECs，从而抑制了胸腺细胞的发育和成熟。此外，aaTECs形成不支持胸腺细胞发育的微环境。它们缺乏表达重要的胸腺细胞发育因子，如DLL4、Psmb11、Kitl、Ccl25、Cxcl12和 Il7。这些因子对于胸腺细胞的增殖、分化和选择至关重要。因此，aaTECs的存在导致胸腺细胞发育停滞，进一步导致胸腺功能下降。

胸腺对急性损伤非常敏感，例如辐射和化疗。然而，胸腺也具有强大的再生能力。研究发现，急性损伤后，aaTECs会进一步扩张，这可能与胸腺再生途径的紊乱有关。aaTECs的扩张导致胸腺萎缩的修复缺陷，从而影响T细胞的重建和免疫功能。

除了 TECs 之外，胸腺衰老还涉及其他细胞类型的变化。研究发现，衰老导致间充质谱系细胞（如成纤维细胞）的增多，以及纤维母细胞中炎症老化程序的上调。这些变化可能也与 aaTECs的出现有关。

总之，该研究揭示了胸腺衰老的复杂机制，发现aaTECs的出现是导致胸腺功能下降和再生能力受损的关键因素。这些发现为开发改善老年人免疫功能的疗法提供了新的思路，并为深入理解胸腺衰老的机制奠定了基础。