David Baker最新论文:从头设计Hsp70激活剂,溶解细胞内凝聚体 |
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来源:生物世界 2025-02-09 11:42
在这项最新研究中,研究团队描述了从头设计的 Hsp70 结合蛋白,这些蛋白要么抑制要么激活 Hsp70 的 ATP 酶活性。诺奖得主DavidBaker教授团队(Jason Z.Zhang为第一作者兼共同通讯作者)在Cell 子刊Cell ChemicalBiology上发表了题为:de novo designed Hsp70 activator dissolves intracellular condensates的研究论文。
该研究从头设计来 Hsp70 激活剂,可溶解细胞内凝聚物。这项研究有助于我们理解伴侣蛋白的结构与功能关系,并为靶向蛋白质质量控制系统(PQC)以调节凝聚体和其他细胞靶点提供了一种通用且模块化的方法。
Hsp70(热休克蛋白 70)是蛋白质质量控制(PQC)的核心成分,在蛋白质折叠、运输和周转过程中发挥着重要作用。在此过程中,关键一步是 Hsp70 通过 J 结构域蛋白(JDP)家族的多种适配体成员与不同的 客户 蛋白结合。
典型的人类 J 结构域蛋白 DnaJA2 由 N 端 J 结构域(JD)、富含甘氨酸/苯丙氨酸(G/F)的区域、两个 C 端结构域(CTDI/II)以及二聚化基序组成。JD 是一种保守的四螺旋束结构,其组氨酸-丙氨酸-天冬氨酸(HPD)基序在真核生物和原核生物中均保持不变。Hsp70 的核苷酸结合结构域(NBD)和底物结合结构域(SBD)之间与 JD 相互作用,引发 Hsp70 发生巨大的构象变化,并加速 Hsp70 的 ATP 酶活性。CTDI/II 结构域与客户蛋白的子集相互作用,以促进 客户 蛋白向 Hsp70 的 交接 。
Hsp70 客户蛋白通常是无序蛋白结构域,例如那些参与形成凝聚体的结构域,凝聚体是一种无膜的细胞内结构,能够选择性地隔离生物分子,并且因其在塑造细胞生理机能方面发挥的众多作用而日益受到重视。人类体内有 45 种以上的J 结构域蛋白(JDP),虽然其中一些已被证实与特定功能相关,但要明确许多 JDP 的作用却颇具挑战性,这可能是由于部分功能存在冗余所致。
为了从分子水平了解天然蛋白质质量控制(PQC)系统的功能,并将 Hsp70 折叠酶的活性靶向到特定的靶点,研究团队开始从头设计模块化的合成J 结构域蛋白(JDP)。这种合成蛋白需要特异性结合 Hsp70,诱导构象变化,激活 ATP 酶活性,并 交接 客户 蛋白。
作为功能活性的测试,研究团队选择使用设计的 JDP 对凝聚物的影响,例如对调节 cAMP/PKA 信号传导至关重要的具有生理相关性的 RI 凝聚体,这是由于它们本身的重要性以及通过荧光显微镜追踪它们的简便性。
在这项最新研究中,研究团队描述了从头设计的 Hsp70 结合蛋白,这些蛋白要么抑制要么激活 Hsp70 的 ATP 酶活性。其中一种 ATP 酶激活设计在体外促进了变性荧光素酶的重折叠,类似于天然的 JPD。
这种设计靶向细胞内的凝聚体,导致它们几乎完全溶解,并揭示了其作为促进细胞生长的信号枢纽的作用。
这些设计有助于我们理解伴侣蛋白的结构与功能关系,并为靶向蛋白质质量控制系统(PQC)以调节凝聚体和其他细胞靶点提供了一种通用且模块化的方法。
这项研究提供了以下三个方面的见解:
1、计算和实验方法设计合成结合蛋白;
2、加深了我们对调控 PQC 的 Hsp70 相互作用的理解;
3、引入模块化工具来控制 Hsp70 活性和凝聚体。
我们预计这些研究结果和工具将加速我们对蛋白质质量控制(PQC)的理解以及在疾病中对 PQC 的操控。
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