J Tissue Eng类器官模型助力：胰岛素抵抗影响中脑多巴胺能神经元和代谢，成帕金森病潜在诱因

J Tissue Eng类器官模型助力：胰岛素抵抗影响中脑多巴胺能神经元和代谢，成帕金森病潜在诱因

来源：100医药网 2025-02-13 11:24

本研究将中脑类器官置于不同胰岛素浓度环境培养，发现胰岛素抵抗会导致胰岛素信号通路异常、多巴胺能神经元减少、中脑类器官功能受损、脂质和能量代谢紊乱，增加帕金森病发病风险。

作为第二常见的神经退行性疾病，正逐渐成为全球公共健康的一大挑战。随着老龄化社会的加剧，其患病人数呈上升趋势。帕金森病主要影响中脑黑质区域的多巴胺能神经元，这些神经元的退化会导致患者出现运动障碍，如震颤、肌肉僵硬、运动迟缓等症状，严重影响患者的日常生活和行动能力。不仅如此，患者还可能出现认知障碍、情绪异常等问题，极大地降低了。目前，大多数帕金森病的病因并不明确，除了不可改变的年龄因素外，环境因素、遗传因素以及其他健康问题都可能参与其中，共同影响着帕金森病的发生和发展。

而2型，作为一种常见的代谢性疾病，在全球范围内的发病率也在持续攀升。令人担忧的是，越来越多的研究表明，2型糖尿病与帕金森病之间存在着千丝万缕的联系。流行病学研究显示，患帕金森病的风险比普通人高出30-40%。这两种看似不同类型的疾病，为何会有如此紧密的关联呢？

近期，发表于J Tissue Eng的一项研究Insulin resistance compromises midbrain organoid neuronal activity and metabolic efficiency predisposing to Parkinson s disease pathology深入剖析了帕金森病（PD）和2型糖尿病（T2D）之间的关系，发现胰岛素抵抗在其中扮演着关键角色。

为了深入探究胰岛素抵抗在帕金森病发病过程中的具体机制，研究人员设计并开展了一系列实验。研究人员首先从健康供体获取诱导多能（iPSC），通过特定的技术手段将其诱导分化为神经上皮干细胞（NESCs），并进一步培育出中脑类器官。这些中脑类器官模拟了人体中脑的部分结构和功能，为研究提供了一个高度模拟体内环境的实验模型。

实验过程中，研究人员将中脑类器官分为两组。一组放置在高胰岛素浓度的培养基中培养，这样的环境会促使细胞产生胰岛素抵抗（IR）；另一组则在更接近生理浓度胰岛素的培养基中培养，以维持细胞的状态（IS）。随后，研究人员运用多种先进的实验技术和分析方法，对两组中脑类器官进行了全面且细致的检测和分析。

在胰岛素信号通路方面，研究结果呈现出明显差异。高胰岛素浓度培养的类器官，也就是胰岛素抵抗组，出现了胰岛素信号传导异常的情况。其中，胰岛素受体底物1（IRS1）的表达显著降低，这直接影响了胰岛素信号的正常传递，使得下游关键蛋白AKT的磷酸化水平大幅下降。与之形成鲜明对比的是，胰岛素敏感组的IRS1表达正常，当受到胰岛素刺激时，AKT能够正常磷酸化，胰岛素信号通路得以顺畅激活，细胞对胰岛素的反应良好。此外，胰岛素抵抗组的支链氨基酸水平明显升高，这是胰岛素抵抗的典型生物标志物变化；而胰岛素敏感组对葡萄糖等代谢物的摄取能力更强，反映出其代谢功能更为正常高效。

图 1：细胞培养基的修改激活胰岛素信号

对于多巴胺能神经元和中脑类器官功能而言，胰岛素抵抗同样产生了显著影响。在培养到第60天时，研究人员发现胰岛素抵抗组的多巴胺能神经元数量明显少于胰岛素敏感组，同时多巴胺的分泌量也显著降低。通过电生理检测进一步发现，胰岛素抵抗组中脑类器官的平均放电率、尖峰数量、尖峰持续时间以及爆发频率均低于胰岛素敏感组。这一系列数据表明，胰岛素抵抗会严重损害中脑类器官的电生理活动，阻碍神经元之间的信号传递，进而影响中脑的正常功能。

图 2：胰岛素敏感性增加多巴胺能神经元数量和中脑类器官功能

代谢建模分析结果显示，胰岛素抵抗会引发脂质代谢和能量代谢的紊乱。在胰岛素抵抗组中，酯水平显著升高，磷脂酰胆碱等部分脂质类别的含量也发生了明显变化，这些变化可能对细胞膜的结构和功能产生负面影响。在能量代谢方面，胰岛素抵抗组虽然脂肪酸氧化有所增加，但ATP的生成效率却降低了，这意味着其能量代谢效率下降，细胞获取能量的能力减弱。同时，胰岛素抵抗组的氧化应激水平升高，过多的氧化应激产物会对细胞造成损伤，加速神经退行性变的进程。

综上所述，胰岛素抵抗作为2型糖尿病的重要特征，在帕金森病的发病过程中扮演着极为关键的角色。它通过干扰胰岛素信号通路、损害多巴胺能神经元的功能和数量，以及破坏中脑类器官的代谢和电生理平衡，显著增加了帕金森病的发病风险。尽管目前我们对于胰岛素抵抗与帕金森病之间复杂的相互作用机制还未完全了解，但这项研究无疑为后续的研究指明了方向。相信在未来，随着研究的不断深入，我们能够更全面地揭示两者之间的关系，从而为帕金森病的预防和治疗开发出更有效的策略，为广大患者带来新的希望和曙光。（100yiyao.com）

参考文献：

Zagare A, Kurlovics J, Almeida C, et al. Insulin resistance compromises midbrain organoid neuronal activity and metabolic efficiency predisposing to Parkinson s disease pathology.J Tissue Eng. 2025;16:20417314241295928. Published 2025 Jan 28. doi:10.1177/20417314241295928

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