肿瘤治疗新利器!Mater Today Bio:纳米胶囊调节肿瘤代谢,强力提升化学免疫治疗效果 |
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来源:100医药网 2025-02-14 11:01
本研究开发出肿瘤微环境响应性纳米胶囊,其在体内外实验中展现出良好的载药及释药性能,可有效抑制肿瘤细胞增殖、诱导免疫原性细胞死亡、调节免疫微环境,显著抑制胰腺癌生长。疗法,尤其是免疫检查点阻断(ICB),为开启了新的篇章,给无数患者带来了希望。然而,免疫抑制性肿瘤微环境(ITM)却像一道难以跨越的屏障,严重阻碍了免疫疗法的疗效。研究发现,肿瘤代谢重编程在ITM的形成中起着关键作用。其中,中吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)的过度表达是一个重要因素。IDO1会加速L-色氨酸(Trp)降解为犬尿氨酸(Kyn),Trp的减少会抑制CD8⁺T淋巴细胞的活性,而Kyn的积累则进一步抑制抗,促进调节性T细胞(Tregs)的产生,抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTLs),从而助力肿瘤的生长和转移。因此,抑制IDO1活性、调节肿瘤代谢成为改善免疫治疗效果的关键所在。
近期,一项发表于Mater Today Bio的研究Redox-responsive metal-organic framework nanocapsules enhance tumor chemo-immunotherapy by modulating tumor metabolic reprogramming为肿瘤治疗带来了新的曙光。科研团队成功开发出一种肿瘤微环境响应性纳米胶囊(DNMCs),这种纳米胶囊由酸性和氧化还原敏感的金属-有机框架(MOF)构成,内部封装了阿霉素(DOX)和IDO1抑制剂NLG919。在肿瘤微环境中,DNMCs能够迅速降解,释放出DOX和NLG919,发挥协同治疗的作用,有望显著提升肿瘤化学免疫治疗的效果。
研究人员通过简单的溶剂热反应成功合成了具有规则棒状结构的MOF-SS纳米棒。以MOF-SS为模板制备的DNMCs同样呈现出均匀的纳米棒状,并且具有良好的氧化还原响应性。在模拟肿瘤微环境(pH 5.0、含10 mM GSH)的条件下,DOX释放迅速,86小时的累积释放率高达87.4%;而在模拟生理环境(pH 7.4、含10 M GSH)中,释放率仅为22%。此外,DOX和NLG919在DNMCs中的载药率分别约为21.02 wt%和11.72 wt%。
图 1:DNMCs合成过程示意图
体外实验结果显示,DNMCs能够有效被肿瘤细胞摄取,在的细胞质和细胞核中均能产生较强的荧光信号,这表明它可以高效地将DOX递送至细胞核,发挥其细胞毒性作用。DNMCs对细胞PANC-1的毒性随着浓度的增加而增强,其IC₅₀为0.56 g/mL,明显低于游离DOX的0.8308 g/mL,而对正常细胞HPNE的毒性则较小,具有良好的安全性。
同时,DNMCs在诱导免疫原性细胞死亡(ICD)方面表现卓越,能够促使肿瘤细胞释放更多的损伤相关分子模式(DAMPs),如CRT、HMGB1和ATP等,进而显著促进树突状细胞(DCs)的成熟,增强机体的免疫反应。此外,NLG919有效地抑制了IDO1的活性,降低了Kyn的生成,进一步改善了肿瘤免疫微环境。
图 2:体外抗肿瘤细胞增殖情况
图 3:体外不同处理组对PANC-1细胞免疫原性细胞死亡(ICD)的影响
体内实验在胰腺癌小鼠模型中展开,结果同样令人振奋。DNMCs展现出了强大的抗肿瘤效果,能够显著抑制肿瘤的生长,其效果远远超过了游离DOX以及两者联合使用的情况。而且,DNMCs具有良好的生物相容性,不会导致小鼠明显的体重下降,对主要器官的损伤也较小。进一步的研究发现,DNMCs在体内能够强烈诱导ICD,促进DCs的成熟,提高干扰素- (IFN- )的分泌,从而增强抗肿瘤免疫反应。同时,它还能降低肿瘤组织中Kyn/Trp的比值,有效抑制IDO1的活性,减少Tregs的浸润,抑制肿瘤细胞的增殖。
图 4:治疗后肿瘤组织中DCs成熟情况
总体而言,这项研究成功构建了DNMCs,通过调节肿瘤代谢和微环境,显著增强了肿瘤化学免疫治疗的效果。DNMCs凭借其高载药率、肿瘤靶向性和响应性释药的优势,在肿瘤治疗领域展现出了巨大的潜力。尽管目前还处于研究阶段,但它为未来肿瘤治疗指明了新的方向。期待科研人员能够进一步深入研究,推动这一成果早日应用于临床,为广大带来更多的希望,助力人类攻克肿瘤这一重大疾病难题。(100yiyao.com)
参考文献:
Dong Y, Li J, Dai Y, et al. Redox-responsive metal-organic framework nanocapsules enhance tumor chemo-immunotherapy by modulating tumor metabolic reprogramming.Mater Today Bio. 2025;31:101487. Published 2025 Jan 13. doi:10.1016/j.mtbio.2025.101487
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