Nature Methods:当细胞开始“自白”,解码癌症基因的双面叙 |
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在肿瘤的微观宇宙中,每个都像是携带双重身份的特工:它的DNA中潜藏着驱动恶性行为的突变密码,而RNA则实时演绎着这些指令带来的致命行动。然而,研究人员长久以来被迫以 分屏视角 观察这场阴谋 单细胞RNA测序(scRNA-seq)揭示细胞的行为特征,单细胞DNA测序(scDNA-seq)捕捉基因组的异常,但二者如同断线的密码本,难以拼凑出完整的犯罪证据链。这种割裂在胶质母细胞瘤(glioblastoma)等高度异质性肿瘤中尤为致命:为何某些携带EGFR基因扩增的细胞疯狂增殖,而另一些PDGFRA突变的细胞却伪装成神经前体细胞逃避追杀?传统技术无法回答的问题,正在成为医疗的 黑洞 。
2月12日《Nature Methods》的一项突破性研究 Scalable co-sequencing of RNA and DNA from individual nuclei 带来了颠覆性工具 DEFND-seq(DNA和表达谱联合测序技术)。这项技术如同给细胞核安装 双通道监听器 ,首次实现从同一细胞核中同步捕获全基因组DNA变异和全转录组RNA表达。其核心创新在于锂二碘水杨酸(lithium diiodosalicylate)介导的染色质解聚技术:通过温和去除核小体(nucleosome),让DNA舒展成可被转座酶(transposase)均匀切割的 开放书页 ,同时保留核膜完整性以捕获完整RNA。结合10x Genomics微流控系统,单个实验即可分析数万个细胞核,每个细胞的试剂成本仅0.56美元,却可检测超过73万条DNA片段和2万个RNA分子,灵敏度与性价比远超同类技术。
在胶质母细胞瘤的实战中,DEFND-seq揭开了令人震撼的真相:携带EGFR扩增(DNA拷贝数变异)的细胞群高表达细胞周期基因TOP2A,而PDGFRA突变的亚克隆则呈现少突胶质前体细胞(OPC-like)的转录特征。更惊人的是,在看似均质的肿瘤中,某些稀有细胞竟同时拥有EGFR p.D1082N和MAP2K3 p.D24N突变,提示它们可能是耐药性的 种子选手 。这些发现不仅验证了技术可靠性,更凸显其揭示 基因突变-细胞行为-临床表型 因果链的独特价值。
更值得关注的是,DEFND-seq成功唤醒了沉睡多年的冷冻肿瘤样本。在对保存4年的胶质母细胞瘤分析中,研究人员仍捕获到MYCN基因扩增和PTEN缺失的致癌特征,这为利用海量临床库存样本开展回溯性研究打开闸门。这项技术像一台时间机器,让我们能重新聆听那些曾被冰封的细胞故事。从癌症进化图谱到发育生物学谱系追踪,DEFND-seq正为生命科学提供前所未有的 全息视角 ,而它的故事,才刚刚开始书写。
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