《自然》：肿瘤如何"屏蔽"化疗攻击？中美科学家合作揭示一条新的活性氧感应通路，通过抑制线粒体翻译切断死亡信号，保护肿瘤细胞

《自然》：肿瘤如何 屏蔽 化疗攻击？中美科学家合作揭示一条新的活性氧感应通路，通过抑制线粒体翻译切断死亡信号，保护肿瘤细胞

来源：奇点糕 2025-04-08 14:30

该研究发现VPS35的氧化调控机制是导致化疗“哑火”的关键因素，为逆转化疗耐药提供了新的治疗靶点，同时可作为预测铂类疗效的生物标志物。

活性氧（ROS）是指在细胞代谢过程中产生的具有高度活性的氧化分子，包括超氧阴离子（O₂⁻）、过氧化氢（H₂O₂）和羟基自由基（ OH）等，主要来源包括线粒体的电子传递链（ETC）或酶促反应。

生理状态下，ROS作为信号分子参与细胞增殖、分化等过程，过量时则引发氧化应激，导致DNA、蛋白质和脂质损伤。一些癌症化疗药物便是借用ROS之手来杀死，只不过部分肿瘤细胞似乎有应对之策，表现出耐药性。

美国哈佛医学院Liron Bar-Peled、中国科学院上海营养与健康研究所张俊兵等人发表于《自然》期刊的最新论文中，揭示了肿瘤细胞巧妙化解ROS危机的手段[1]。

他们在肿瘤细胞里发现了一条由蛋白质VPS35主导的ROS感应通路。VPS35好比 警报器 ，能够通过半胱氨酸残基来感应细胞内的ROS水平变化，其氧化会导致转运蛋白SLC7A1的定位紊乱、影响氨基酸的供给，从而抑制线粒体翻译，最终影响细胞内的ROS产生，降低肿瘤细胞对依赖ROS发挥作用的化疗药物的敏感性。

真核细胞中，线粒体的电子传递链（ETC）是细胞内ROS的 源头 ，某些化疗药物通过依赖这些ROS来增强细胞毒性。而ETC由核基因和线粒体基因编码的蛋白质组成，线粒体翻译水平降低会导致ETC活性和ROS水平降低。

线粒体翻译 ETC ROS 细胞毒性，这一环扣着一环。于是，研究者们使用来自18个不同类型肿瘤组织的39种肿瘤细胞系进行实验，看看能否在中间直接 划等号 验证一下线粒体的翻译水平是否与ROS介导的细胞毒性之间有关联。

结果显示，多西环素处理抑制线粒体翻译时，会减少线粒体产生的H₂O₂，并导致肿瘤细胞对金诺芬（Aur）、三氧化二砷（ATO）、 -拉帕酮（Lap）、顺铂（DDP）产生耐药性，这些化疗药物都依赖线粒体ROS的生成来杀死细胞；而对非ROS依赖性药物无影响。如果在线粒体中定向表达H₂O₂的合成酶DAAO，便会增强药物毒性，多西环素对肿瘤细胞的保护作用被逆转。

也就是说，线粒体的翻译过程确实深刻影响着ROS水平及其介导的化疗药效。

药物抑制线粒体翻译会降低细胞内ROS水平并导致化疗耐药

这算是锁定了范围，化疗药物耐药靶点必然藏在线粒体翻译的某个细节。

对此，研究者们做出了一个大胆的假设：线粒体翻译过程中可能存在一个特殊的关键调节因子，兼备着ROS 警报器 的功能，可以根据ROS水平及时调控线粒体翻译来完成细胞自救。

随后，他们利用CRISPR基因编辑技术，针对超过25000个半胱氨酸残基（极易与ROS发生氧化反应的残基）进行筛选，寻找既调控线粒体翻译又感应ROS水平的蛋白质。

结果显示，Retromer复合物核心蛋白VPS35的C673、C653位点在所有筛选条件下均排名前列。功能验证显示，VPS35缺失，或者C673、C653发生类似氧化状态的突变，可使细胞对多种ROS依赖性药物产生耐药性，而回补野生型VPS35能恢复敏感性。

筛选找到VPS35及其感应ROS水平的半胱氨酸残基

VPS35是如何兼顾感应ROS和调控线粒体翻译的呢？

VPS35是Retromer复合物的核心成员，负责在早期内体中回收蛋白质并将其转运至细胞膜。研究者们发现，使用H₂O₂或依赖ROS发挥细胞毒性的化疗药物处理，VPS35的半胱氨酸残基Cys653、Cys673发生氧化。

氧化后的VPS35失去与复合物其它成员的相互作用，导致转运蛋白SLC7A1的定位受到影响，从细胞膜转至细胞质。这种定位变化影响了SLC7A1对氨基酸的转运功能，减少细胞内精氨酸的供应。精氨酸不足导致线粒体编码的电子传递链蛋白合成减少，降低细胞内ROS水平。

简略的机制图

临床分析结果显示，在高级别浆液性（HGSOC）患者中，肿瘤组织高表达VPS35的患者表现出更长的铂类药物无进展生存期；相反，在治疗耐药复发的患者肿瘤样本中，VPS35表达显著下调。

体外实验证实，敲除VPS35可使卵巢对顺铂的耐药性提高15倍以上；重新表达野生型VPS35能恢复药物敏感性，引入氧化的VPS35则无此效果。这一现象在非小细胞（）细胞系中也得到验证，表明VPS35调控的线粒体翻译通路可能是跨癌种影响化疗疗效的关键决定因素。

临床样本和体外细胞系实验验证VPS35

综上，该研究发现VPS35的氧化调控机制是导致化疗 哑火 的关键因素，为逆转化疗耐药提供了新的治疗靶点，同时可作为预测铂类疗效的生物标志物。

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