《自然·代谢》：脂肪竟是焦虑推手!科学家发现，急性应激会促进脂肪组织分泌GDF15，激活大脑的焦虑受体

《自然·代谢》：脂肪竟是焦虑推手！科学家发现，急性应激会促进脂肪组织分泌GDF15，激活大脑的焦虑受体

来源：奇点糕 2025-04-18 09:43

研究提出了M2样巨噬细胞分泌的GDF15，介导了免疫-脑在应激发展过程中的相互作用，开创性地揭示了脂肪组织与焦虑之间的新联系，强调了新陈代谢和心理健康之间的复杂相互作用。

焦虑已经成为愈发常见的精神障碍。和去甲肾上腺素在心理应激引发的和外周反应中发挥关键作用，被认为能够诱导焦虑样行为。

但矛盾的是，虽然肾上腺素无法穿过血脑屏障，但是外周急性注射肾上腺素也可以诱发焦虑反应，说明还存在尚未被发现的外周内分泌信号，将外周肾上腺素水平变化与行为联系起来。

来自加拿大麦克马斯特大学的团队探索了外周 -肾上腺素能活性与焦虑之间的潜在联系，二者竟然是通过脂肪代谢联系起来的。

研究结果显示，急性应激条件下，小鼠脂肪细胞开始进行脂肪分解，并刺激脂肪组织中的M2样巨噬细胞分泌生长分化因子15（GDF15）。GDF15通过GFRAL受体作用于大脑，引发小鼠焦虑样行为。

研究发表在《自然 代谢》杂志上。

脂肪组织是连接新陈代谢和神经回路的主要内分泌器官，对 -肾上腺素信号的变化极为敏感。研究人员首先给小鼠换笼诱导小鼠急性应激，或者腹膜内注射肾上腺素诱导小鼠焦虑，对小鼠血清和脂肪组织进行了主成分分析。结果显示，分泌因子Gdf15大幅上调，血清GDF15水平在1小时内升高将近4倍，持续4小时。这种上调在皮下脂肪、肝、肾、棕色脂肪组织中不明显，主要发生在内脏白色脂肪组织（gWAT）。

急性应激和肾上腺素使gWAT中GDF15水平升高

那么，这GDF15是哪些细胞分泌的呢？在小鼠急性应激之后，脂肪组织还发生了一个非常重要的代谢变化，就是脂肪分解。研究人员特异性敲除脂肪细胞的脂肪酶，抑制脂肪分解，发现GDF15水平显著下降。但是在体外培养的脂肪细胞中，虽然诱导了脂肪分解，但是GDF15水平并没有升高。于是，研究人员推测，GDF15可能来源于脂肪组织的基质部分，也就是细胞、内皮细胞等 非脂肪细胞 。

将脂肪细胞和 非脂肪细胞 分开分析之后，GDF15的来源开始明确起来。小鼠腹腔注射肾上腺素后，Gdf15仅在 非脂肪细胞 中增加。进一步单细胞RNA测序显示，Gdf15表达主要集中在免疫细胞，尤其是巨噬细胞中，在M2样巨噬细胞中上升更明显。

M2样、M1样和巨噬细胞群中Gdf15表达

在 -肾上腺素能激动剂激活下，脂肪酸水平增加。研究人员分别使用棕榈酸（饱和脂肪酸）和油酸（不饱和脂肪酸）刺激巨噬细胞，发现棕榈酸可以刺激M0和M2样巨噬细胞分泌GDF15，而用肾上腺素直接处理巨噬细胞并不会诱导其分泌GDF15。这与之前的研究一致，急性应激条件下，脂肪细胞优先分泌棕榈酸，而棕榈酸是巨噬细胞代谢的关键调节剂。

GFRAL是目前已知GDF15的唯一受体，仅在脑干的孤束核和极后区表达。原本肾上腺素诱导的小鼠焦虑样行为，在GFRAL缺失的条件下显著减弱，其他急性应激刺激诱导的小鼠焦虑反应也同样减弱。

在束缚刺激下，小鼠血液中皮质酮水平升高，说明压力反应的核心调节系统HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）激活，但是GFRAL缺失小鼠的皮质酮升高得更少；给小鼠注射促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）诱导HPA轴启动，GDF15循环水平升高，说明GDF15-GFRAL和HPA轴之间存在双向调控。

GDF15介导的焦虑样行为机制

总的来说，研究提出了M2样巨噬细胞分泌的GDF15，介导了免疫-脑在应激发展过程中的相互作用，开创性地揭示了脂肪组织与焦虑之间的新联系，强调了新陈代谢和心理健康之间的复杂相互作用。这一发现为代谢疾病患者焦虑症状的发病机制提供了新线索，也为焦虑症的干预提供了新的潜在靶点。

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