AI助力攻克阿尔茨海默病!Cell：人工智能揭示基因PHGDH才是阿尔茨海默病的病因，并确定一种潜在的药物化合物

来源：100医药网 2025-04-30 14:55

阿尔茨海默病（AD），这种在65岁以上人群中发病率高达11%的疾病，正逐渐成为全球健康的重大挑战。然而，目前的治疗方法却十分有限，大多数患者都患有病因不明的 自发性阿尔茨海默病 。

近期，加州大学圣地亚哥分校的研究团队在《Cell》杂志上发表了一项突破性研究，揭示了磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）基因在阿尔茨海默病中的关键作用，并借助人工智能技术找到了一种潜在的治疗方法。

为何聚焦PHGDH？

PHGDH基因编码的酶是合成丝氨酸的关键，而丝氨酸是一种与神经功能密切相关的氨基酸。研究发现，PHGDH在阿尔茨海默病患者大脑中的表达水平与病情严重程度高度相关。高水平的PHGDH与认知能力下降密切相关，且在疾病的早期阶段就出现明显变化。然而，PHGDH作为代谢酶的功能似乎并不能解释其与阿尔茨海默病的直接关联，这使得研究团队开始思考：PHGDH是否还有其他未知的生物学功能在其中起作用？

小鼠与人体大脑类器官双管齐下

研究团队采用了两种主要的实验模型：一是转基因小鼠模型，包括3xTg-AD（携带三种与阿尔茨海默病相关的突变基因的小鼠）和5XFAD（携带APP和PSEN1突变的小鼠），这些小鼠会自然发展出类似人类阿尔茨海默病的病理特征；二是人体大脑类器官（Brain Organoids，BOs），通过诱导多能干细胞技术培养出的三维脑组织模型。

实验设计与方法

（一）基因表达调控实验

在小鼠实验中，研究者通过腺相关病毒（AAV）介导的基因编辑技术，将PHGDH在星形胶质细胞中过表达或敲低，观察对阿尔茨海默病病理特征的影响。结果显示，过表达PHGDH的小鼠大脑中 -淀粉样蛋白（A ）水平显著升高，而敲低PHGDH则降低了A 水平。

在人体大脑类器官实验中，研究团队模拟了血脑屏障破坏后大脑的病理环境，发现PHGDH在星形胶质细胞中的表达显著上调。进一步通过短发夹RNA（shRNA）技术敲低PHGDH，发现A 聚集减少，突触损失和细胞凋亡也相应减轻。

（二）转录调控机制探究

利用免疫共沉淀和质谱分析等技术，研究者发现PHGDH能够与染色质结合，并通过转录组测序（RNA-seq）和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）发现PHGDH的结合位点富集在多个与阿尔茨海默病相关的基因启动子区域。

通过人工智能辅助的蛋白质结构预测和分子对接实验，研究者揭示了PHGDH蛋白内部隐藏的DNA结合结构域 一个类似于转录因子的结构域。该结构域使得PHGDH能够直接调控下游基因的表达。

（三）药物筛选与验证

研究团队筛选了一系列已知的PHGDH抑制剂，并重点关注能够穿透血脑屏障的小分子化合物。其中，NCT-503表现出对PHGDH转录调控功能的良好抑制作用。在5XFAD小鼠模型中，NCT-503处理显著减少了大脑中的A 斑块数量和覆盖面积，同时改善了小鼠的认知功能和焦虑行为。