N Engl J Med ：突破!Zongertinib精准靶向HER2，高选择性带来低毒性，肺癌治疗迈入新时代

锁定 变异怪 HER2：Zongertinib的独门绝技

Zongertinib之所以备受关注，源于它的作用机制。它是一种口服小分子药物，能够不可逆地结合并抑制HER2酪氨酸激酶的活性。与一些 泛 HER抑制剂不同，Zongertinib对HER2具有高度选择性，同时能 放过 EGFR。这个特点至关重要！因为EGFR在正常人体组织中广泛存在，对其过度抑制会导致严重的皮肤毒性（如皮疹）和胃肠道毒性（如腹泻）。通过精准锁定HER2并最小化对EGFR的影响，Zongertinib有望在提高疗效的同时，显著降低EGFR相关的副作用，从而改善患者的。

揭秘Beamion LUNG-1：一项多队列的探索之旅

Beamion LUNG-1试验（ClinicalTrials.gov编号：NCT04886804）是一项分阶段进行的全球性临床研究。此次在NEJM上发布的，是Ib期的主要分析数据，聚焦于既往接受过治疗的HER2突变晚期或转移性NSCLC患者。了多个队列，以全面评估Zongertinib在不同患者亚群中的疗效和安全性。本文重点报告了三个关键队列的数据：

队列 1 (Cohort 1):肿瘤携带位于酪氨酸激酶结构域（tyrosine kinase domain, TKD）突变的患者，且既往接受过全身治疗（不包括HER2靶向ADC）。TKD突变是HER2突变中最常见的类型，约占所有HER2突变的53%。

队列 5 (Cohort 5):肿瘤携带TKD突变的患者，且既往接受过HER2靶向ADC治疗，主要是德曲妥珠单抗。这个队列旨在评估Zongertinib在ADC耐药患者中的疗效。

队列 3 (Cohort 3):肿瘤携带非酪氨酸激酶结构域（non-tyrosine kinase domain）突变的患者，这部分突变相对较少见，但其治疗需求未被充分满足。这是一个探索性队列。

在研究初期，队列1的患者被随机分配接受120毫克或240毫克每日一次的Zongertinib剂量。经过中期分析，基于疗效和安全性的最佳平衡，120毫克每日一次被选为推荐剂量。随后入组的所有队列（包括队列5和队列3）的患者都接受了120毫克每日一次的治疗。治疗持续到疾病进展、患者撤回同意或出现不可耐受的毒性。

研究的主要终点是客观缓解率（Objective Response Rate, ORR），即达到完全缓解（Complete Response, CR）或部分缓解（Partial Response, PR）的患者比例。队列1和5的ORR由独立的中心盲法评估（blinded independent central review, BICR），队列3由研究者评估。次要终点包括缓解持续时间（Duration of Response, DoR）和无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）。安全性通过不良事件（adverse events, AE）发生率进行评估。

队列1惊艳亮相：超高缓解率和持久疗效

在这个队列中，共纳入了75名既往接受过全身治疗、肿瘤携带HER2 TKD突变的NSCLC患者，他们接受了每日120毫克剂量的Zongertinib治疗。截至2024年11月29日的数据截止日期，这些患者的中位随访时间为11.3个月。

在这75名患者中，经盲法独立中心评估，有71%（53名患者）达到了确认的客观缓解（ORR）。具体来说，有7%（5名患者）达到了完全缓解（CR），64%（48名患者）达到了部分缓解（PR）。这个71%的ORR，与设定的30%基准相比，具有显著的学差异（P 0.001），这意味着Zongertinib的疗效远超预期。

更令人惊喜的是，治疗效果非常持久。中位缓解持续时间（DoR）达到了14.1个月（95%置信区间为6.9个月到不可评估），这意味着一旦肿瘤缩小，这种控制效果平均可以维持超过一年。在获得缓解的53名患者中，截至数据截止日期，仍有40%（21名患者）的缓解在持续中。

中位无进展生存期（PFS）达到了12.4个月（95%置信区间为8.2个月到不可评估）。这表明患者在接受Zongertinib治疗后，疾病平均可以控制超过一年而没有进展，这对既往治疗失败的晚期肺癌患者来说，无疑是巨大的进步。

这些数据清晰地展示了Zongertinib在HER2 TKD突变NSCLC患者中的卓越抗肿瘤活性和持久疗效。

脑转 不再是禁区？突变类型全覆盖？细看队列1亚组数据

Zongertinib的潜力不仅体现在整体数据上，还在多个患者亚组中得到验证：

脑转移（Brain Metastases）：晚期NSCLC患者常常面临脑转移的困扰，这显著影响预后。在队列1的75名患者中，有37%（28名患者）在基线时存在脑转移。在这28名脑转移患者中，经RECIST 1.1标准评估，全身客观缓解率（systemic ORR）达到了64%（18名患者）。更重要的是，在可评估的27名脑转移患者中，经RANO-BM标准评估的颅内客观缓解率（intracranial ORR）达到了41%（11名患者）。这提示Zongertinib可能具有较好的血脑屏障穿透能力，有望成为控制脑转移患者的有效选择。

不同TKD突变亚型：HER2 TKD突变内部也存在多种类型。研究显示，Zongertinib对最常见的A775_G776insYVMA插入突变显示出高达81%（48名患者中39名）的ORR，对P780_Y781insGSP插入突变显示出高达75%（8名患者中6名）的ORR。这表明Zongertinib对多种HER2 TKD突变亚型均有效。

既往治疗线数：队列1的患者被定义为既往接受过治疗，其中39%的患者接受过至少两种既往全身治疗，这说明这是一群经过多线治疗的患者。Zongertinib在这些重度预处理的患者中仍能取得如此高的缓解率和持久疗效，尤为不易。

这些亚组分析结果进一步增强了Zongertinib广泛应用于HER2 TKD突变NSCLC患者的信心。

挑战ADC耐药，探索非TKD突变：队列5与队列3的初步成功

Zongertinib的探索并未止步于常见的HER2 TKD突变患者，它还勇敢地挑战了更复杂的临床场景：

队列 5 (既往ADC治疗后)：这个队列纳入了31名肿瘤携带HER2 TKD突变且既往接受过HER2靶向ADC治疗的患者，其中22名曾接受德曲妥珠单抗治疗。这部分患者已经对标准ADC治疗产生了耐药，是临床上的难点。在这31名患者中，经盲法独立中心评估，确认的客观缓解率达到了48%（15名患者），显著高于25%的预设基准（P=0.01）。在既往接受德曲妥珠单抗治疗的22名患者中，ORR也达到了41%（9名患者）。虽然中位DoR（5.3个月）和PFS（6.8个月）数据尚未成熟，但Zongertinib在ADC耐药患者中仍然展现出接近一半的缓解率，这提示Zongertinib可能克服部分ADC耐药机制，为这些患者提供了新的希望。

队列 3 (非TKD突变)：这个探索性队列纳入了20名肿瘤携带非TKD突变或伴有鳞状组织学特征（即使有TKD突变）的患者，这部分突变类型多样且治疗经验较少。尽管队列规模较小且评估由研究者完成，但仍然有30%（6名患者）的患者达到了确认的客观缓解。这提示Zongertinib对非TKD突变也可能有效，未来需要更深入的研究来确认其在不同非TKD突变亚型中的疗效。

这两个队列的结果表明，Zongertinib的活性可能覆盖HER2突变的广泛谱系，甚至对既往ADC治疗失败的患者仍有疗效，拓展了其潜在的应用人群。

安全性亮点：低级别毒性为主，告别间质性肺疾病！

除了卓越的疗效，Zongertinib在安全性方面也交出了令人满意的答卷。这正是它作为高度选择性HER2抑制剂的一大优势。

在队列1（120毫克剂量，75名患者）中，几乎所有患者（97%，73名）都报告了药物相关的任何级别不良事件，这在中很常见。然而，最重要的是，只有17%（13名患者）发生了3级或更高级别的药物相关不良事件。最常见的3级或更高级别药物相关不良事件是谷丙转氨酶升高（8%，6名患者）和谷草转氨酶升高（5%，4名患者），这些通常是实验室检查异常，且在临床实践中相对易于。

与泛HER TKIs常伴随的EGFR相关毒性相比，Zongertinib的表现优异。虽然有56%（42名患者）报告了药物相关的腹泻，但其中48%是1级（轻微），7%是2级，只有1%（1名患者）是3级。药物相关的皮疹发生在33%（25名患者）的患者中，全部为1级（24%）或2级（9%），没有任何3级或更高级别的皮疹报告。这与一些泛HER TKIs高达17%到26%的3级或更高级别腹泻率和高达47%到49%的3级或更高级别皮疹率形成了鲜明对比，显著提升了患者的耐受性。

更重要的是，在所有三个队列（队列1、5、3）中，没有报告任何药物相关的间质性肺疾病（ILD）病例。这对于德曲妥珠单抗等ADC药物而言是主要的严重不良事件，Zongertinib展现出的零ILD发生率，是其安全性的一大亮点，尤其对于既往接受过ADC治疗或本身有肺部基础疾病的患者，可能意味着更高的安全性保障。

因不良事件导致Zongertinib剂量减少的患者比例很低（队列1为7%，5名患者），因不良事件导致永久停药的患者比例更低（队列1为3%，2名患者）。这反映了Zongertinib良好的可管理性。

在队列5（120毫克剂量，31名患者）中，只有1名患者（3%）发生了3级或更高级别的药物相关不良事件。在队列3（120毫克剂量，20名患者）中，有5名患者（25%）发生了3级或更高级别的药物相关不良事件。虽然队列3的3级+AE发生率稍高，可能与队列构成更复杂有关，但总体而言，Zongertinib的安全性谱普遍良好，以低级别不良事件为主。

憧憬未来：Zongertinib，HER2突变肺癌治疗新希望？

这项发表在《新英格兰医学杂志》上的Beamion LUNG-1 Ib期临床试验结果，为既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者带来了新的希望。

研究数据显示，Zongertinib 120毫克每日一次在HER2 TKD突变患者（队列1）中展现了高达71%的确认客观缓解率、长达14.1个月的中位缓解持续时间和12.4个月的中位无进展生存期，这些数据在同类药物中具有竞争力。更重要的是，它在既往接受过HER2靶向ADC治疗的患者（队列5）中仍有48%的缓解率，并在非TKD突变患者（队列3）中显示出初步活性，同时对伴有脑转移的患者也有疗效。

在安全性方面，Zongertinib的亮点在于低级别不良事件为主，尤其是EGFR相关毒性（如严重腹泻和皮疹）发生率极低，且在所有队列中均未报告药物相关的间质性肺疾病（ILD）。这与其高选择性抑制HER2并保留EGFR的作用机制相符，显著改善了患者的耐受性。

虽然这项研究是开放标签设计，且缺乏直接的对照组，这是早期临床试验的常见局限性。但是，其在既往治疗失败患者中展现出的优异疗效、持久性和良好的安全性，特别是零ILD的发生率，使其在HER2突变NSCLC的治疗格局中具备了独特的优势。

目前，一项全球多中心、随机对照的III期临床试验Beamion LUNG-2（ClinicalTrials.gov编号：NCT06151574）正在进行中，旨在评估Zongertinib作为HER2突变非小细胞肺癌一线治疗方案的疗效和安全性，将其与标准化疗进行比较。这项研究的结果将进一步明确Zongertinib在早期治疗阶段的价值。

总而言之，Zongertinib作为一款新型、高选择性的口服HER2 TKI，在既往治疗的HER2突变NSCLC患者中展现出了强大的抗肿瘤活性、良好的疗效持久性和优异的安全性谱，特别是其较低的EGFR相关毒性和未报告ILD的特点，使其成为未来治疗HER2突变肺癌极具潜力的候选药物。

我们期待后续III期研究的结果，希望Zongertinib能早日惠及更多HER2突变肺癌患者，为他们带来更有效、更安全的治疗选择，点燃生命的新希望！

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