《神经元》：剑桥大学团队发现，ACLY抑制剂或能治疗帕金森病!

来源：奇点糕 2025-05-12 15:50

抑制ACLY可以恢复乙酰辅酶A和p300的正常调控，减少mTORC1的过度激活，从而改善PD神经元、类器官、斑马鱼和小鼠模型中的PD病理表型。

（PD）表现为运动、脑部不同区域神经元丢失以及 -突触核蛋白（ -Syn）聚积。大约5%-10%的PD是由孟德尔突变引起的。编码 -Syn的SNCA是第一个被报道的常染色体显性PD突变基因。

雷帕霉素的机制靶点复合物1（mTORC1）是调控自噬和细胞代谢的核心通路，通过与乙酰转移酶p300的相互调控实现双向调节，激活或抑制细胞自噬。 -Syn可以通过激活mTORC1或结合自噬相关蛋白抑制自噬过程。

来自剑桥医学研究所（CIMR）的研究团队讨论了A53T突变的 -Syn（A53T -Syn）对细胞自噬的影响。

在人类神经元以及斑马鱼和小鼠中， -Syn表达上升激活ATP柠檬酸裂解酶（ACLY），并由此介导下游通路，导致细胞质p300活性增强，从而激活mTORC1并抑制自噬。

抑制ACLY可以恢复乙酰辅酶A和p300的正常调控，减少mTORC1的过度激活，从而改善PD神经元、类器官、斑马鱼和小鼠模型中的PD病理表型。

研究发表在《神经元》杂志上。

研究人员首先讨论了在多种细胞和类器官中 -Syn突变对细胞乙酰化状态的影响。结果显示，在细胞、人诱导多能来源的中脑多巴胺能神经元（iPSC衍生的mDA神经元）细胞、人中脑类器官中， -Syn突变导致 -Syn水平升高，细胞质中的乙酰辅酶A水平升高。

进一步研究显示，可以将柠檬酸转化为乙酰辅酶A的ACLY水平升高，ACLY磷酸化显著增加。 -Syn表达升高增加了ACLY介导的乙酰辅酶A生成。

细胞质乙酰辅酶A增加可以激活p300，进而激活mTORC1。本次实验中，研究人员发现， -Syn表达升高激活p300活性，尤其促使p300在细胞质中积累并活性增强，导致mTORC1异常激活，自噬受到抑制。

进一步研究显示，A53T -Syn或其他SNCA突变导致的 -Syn表达升高，都可以通过抑制5 -AMP激活蛋白激酶（AMPK）活性，导致p300在细胞质中积累，进而激活mTORC1并抑制自噬。激活AMPK可逆转这一过程，恢复p300核定位并改善自噬功能。

ACLY抑制剂羟基柠檬酸（HC）可以逆转A53T -Syn诱导的多个病理过程。HC显著改善了细胞质中p300异常定位和活化，进而抑制mTORC1并恢复iPSC衍生的mDA神经元的自噬功能。HC治疗4天后，中脑类器官中总 -Syn水平降低，mDA神经元中聚集 -Syn的密度和面积降低，表明ACLY抑制剂在细胞层面具有缓解帕金森病相关病理的潜力。

研究人员进一步讨论了ACLY抑制剂在动物模型中的作用。在A53T -Syn斑马鱼和小鼠模型中，使用ACLY抑制剂均可以观察到核定位p300增加、mTORC1和 -Syn水平降低，HC注射还减轻了A53T突变引起的小鼠DNA损伤。

总的来说，研究表明，A53T -Syn通过激活ACLY，进而过度激活mTORC1并抑制自噬，这可能形成了一个正反馈回路。由于 -Syn本身是自噬底物，在自噬受损后会进一步积累，加重 -Syn聚集。

尽管其他途径（如蛋白酶体降解）可能缓解自噬受损的有害影响，但如果这些缓冲机制或自噬本身进一步受损，反馈回路可能会进入一个更加失控的状态。因此，研究人员推测，许多神经退行性疾病之所以在老年时才显现，部分原因是这种反馈回路在年轻时还可以勉强维持稳态，但是衰老等因素进一步破坏了大脑的自噬稳定性，导致病理发生。

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