Cancer Cell：3D仿生模型打通放疗“任督二脉”！破解肿瘤放射抵抗的临床转化困局

来源：100医药网 2025-06-23 14:34

3D仿生模型如类器官和器官芯片能更准确复制肿瘤及微环境复杂性，可桥接放疗基础与临床研究，助力生物标志物发现和治疗创新。

在癌症治疗的广阔领域中，放疗占据着举足轻重的地位，约60%的癌症患者在治疗过程中需要接受放疗，它不仅能助力肿瘤的治愈与控制，还能为患者缓解症状。然而，尽管放疗应用广泛，其临床转化却面临着严峻挑战，众多靶向放疗增敏剂的试验以失败告终，放疗联合治疗的进展也不尽如人意。

近期，Cancer Cell杂志刊登的一篇评论Biomimetic models in radiotherapy research: An essential bridge between bench and beam深入探讨了这一困境，并指出3D仿生模型或许是突破困局的关键所在。

传统的2D细胞系克隆形成实验自1956年问世以来，长期作为体外评估放射敏感性的 金标准 。但历经70年的发展，我们对放疗生物学效应的认知已发生了翻天覆地的变化。如今，越来越多的研究表明，放疗响应并非仅由单一因素决定，而是受到肿瘤内异质细胞群、肿瘤微环境（TME）中的免疫和基质特征，以及更广泛的全身反应等多种因素的复杂相互作用影响。在这种情况下，2D模型的局限性日益凸显。它难以复制肿瘤的分子异质性，所使用的细胞系大多源自未接受过放疗的患者，其对放疗的反应与原发组织的相关性也不明确，这使得基于2D模型得出的结论在临床转化中面临巨大挑战。

图：辐射响应的体外仿生建模

3D仿生模型的出现为放疗研究带来了新的希望。其中，患者来源的类器官（PDOs）表现尤为突出。PDOs由癌症增殖形成，能自我组织成具有3D结构的分化组织，很好地再现了来源肿瘤的分子异质性。在多种癌症中，如胶质母细胞瘤、头颈部鳞状等，PDOs已展现出预测患者对放疗反应的潜力。例如，在直肠癌研究中，通过对具有不同放射敏感性的PDOs进行RNA测序数据比较，能够为靶向药物的选择提供依据，进而提高PDOs的放射敏感性。此外，利用PDO面板进行基于辐射的CRISPR筛选，有望发现更具人群适用性的靶点，且PDOs可传代、扩增和冷冻保存，为高通量研究提供了便利。

在模拟肿瘤时空异质性方面，3D模型同样具有显著优势。传统2D细胞系只能呈现肿瘤某一部分的同质化状态，无法模拟肿瘤的进化和可塑性。而PDOs不仅能耐受更高剂量的辐射，还表现出多克隆性、进化性和可塑性。通过对肿瘤不同区域进行采样构建的PDOs，能保留其独特的区域组织学特征和基因组图谱，为研究肿瘤内放疗反应的差异提供了可能。器官芯片（OoC）模型则能在数周内维持原代组织，实现对辐射暴露后免疫趋化因子浓度以及遗传和蛋白质水平反应的非侵入性电化学和光学生物传感，有助于长期进化研究。上皮类器官作为另一种3D培养模型，可自我维持长达1年，便于实时分析克隆竞争与合作对放疗反应的影响，这对于研究辐射诱导的衰老和晚期效应至关重要。

肿瘤微环境（TME）对放疗效果的影响不容忽视。放疗的杀瘤作用除了直接的细胞毒性外，还通过旁观者效应和远隔效应实现，而这些效应与肿瘤细胞和基质、免疫系统的相互作用密切相关。TME中的缺氧、pH波动等环境因素也会影响放疗响应。2D模型无法重现TME的复杂组成，如癌症相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞等混合细胞群，也无法模拟细胞外基质的硬度等物理特性。3D仿生模型则能更好地整合这些要素，例如将PDOs与CAFs、免疫细胞等TME成分在可操作的生物支架中进行3D共培养，或混合形成组装体。通过单细胞质谱流式细胞术等技术，可在这些混合模型中同时解析不同细胞类型的信号传导和细胞命运。此外，利用OoC和空气 - 液体界面模型，能够模拟肿瘤灌注梯度，实现对氧合和灌注的精确实时控制与传感，为研究FLASH放疗等新兴技术提供了更贴近临床的环境。

随着对3D仿生模型研究的深入，其在放疗研究中的价值日益凸显。它能更真实地模拟肿瘤的复杂性，为放疗增敏剂的研发、生物标志物的发现以及新兴放疗技术的优化提供了更可靠的平台。然而，我们也需认识到，推广3D仿生模型仍面临诸多挑战，如成本较高、构建难度较大、需要特定的技术支撑等。但毋庸置疑的是，3D仿生模型为放疗研究从实验室走向临床搭建了一座关键桥梁，有望推动放疗领域取得新的突破，为癌症患者带来更有效的治疗方案。在未来的放疗研究中，加大对3D仿生模型的探索与应用，将是提升放疗临床转化效率、改善患者预后的重要方向。（100yiyao.com）

参考文献：

Li N, Jones CM, Rane JK, Tape CJ, Hawkins MA. Biomimetic models in radiotherapy research: An essential bridge between bench and beam.Cancer Cell. Published online June 13, 2025. doi:10.1016/j.ccell.2025.06.001

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