《自然·癌症》：HER2断头，促癌更牛！妙佑团队发现，截短型HER2有免疫抑制功能，导致乳腺癌对T-DXd耐药

《自然·癌症》：HER2断头，促癌更牛！妙佑团队发现，截短型HER2有免疫抑制功能，导致乳腺癌对T-DXd耐药

来源：奇点糕 2025-07-03 09:38

这项研究成果，揭示了截短型HER2——p95HER2发挥免疫抑制作用的机制，强调了在临床治疗中开展不同类型HER2检测的必要性。

HER2是一个非常著名的抗癌靶点。

围绕HER2开发的单克隆抗体和抗体偶联药物（ADC）改变了的治疗范式。

然而，一个严峻的挑战是，只有50%至75%的HER2阳性乳腺癌患者对这些疗法产生应答，并且许多初始应答者最终会经历复发。

围绕抗HER2治疗耐药问题的研究非常多，其中一个重要原因是表位缺失或掩蔽，从而阻止抗体识别HER2靶点。啥意思呢，就是把HER2这个跨膜蛋白的胞外部分丢失了，如此一来，抗体就找不到癌细胞了。

其中最著名的截短型HER2就是p95HER2。它的胞外结构大部分都缺失了，这被认为是高达50%病例发生原发性或获得性耐药的原因。虽然胞外结构域缺失了，但是胞内的部分还能发挥跟全长HER2一样的促癌功能。

近年来，还有研究发现，表达p95HER2的肿瘤在功能健全小鼠体内的生长速度，比仅表达全长HER2的肿瘤更快。这说明，p95HER2对肿瘤的免疫微环境也有一定的影响。

近日，由妙佑医疗国际Peter C. Lucas、Dong Hu和Linda M. McAllister-Lucas领衔的研究团队，在著名期刊Nature Cancer上发表一篇重要研究论文。

他们发现p95HER2可以促进癌细胞表达PD-L1并分泌IL-6等免疫抑制因子，制造免疫抑制微环境，进而削弱抗体偶联药物T-DXd的疗效。好消息是，奈拉替尼可以诱导蛋白酶体降解p95HER2，减轻它的免疫抑制作用，恢复T-DXd的疗效[1]。

基于不同的小鼠模型，研究人员发现，p95HER2阳性肿瘤中多种免疫通路下调，同时PD1/PD-L1通路显著上调。

在细胞层面，p95HER2与全长HER2共表达的肿瘤中，CD8阳性T细胞浸润显著减少，调节性T细胞浸润增加；同时，能抗癌的NK细胞、DC和M1极化巨噬细胞的浸润减少，而促癌的M2极化巨噬细胞和骨髓来源的抑制性细胞增加。

值得注意的是，在免疫功能健全的小鼠中，仅表达全长HER2的肿瘤生长缓慢并最终完全消退，而共表达p95HER2的肿瘤则快速生长。

研究人员认为，以上结果表明p95HER2可能通过消除宿主对HER2新抗原的免疫应答，来促进肿瘤生长。Lucas团队还基于FinHER试验，验证了p95HER2确实与免疫抑制相关。

接下来的问题是，p95HER2究竟是如何制造免疫抑制微环境的呢。

初步分析显示，与全长HER2相比，即使表达水平远低于HER2，p95HER2也能强烈诱导PD-L1的表达。此外，p95HER2还能强烈诱导IL-6等免疫调节因子的分泌。

后续分析发现，虽然p95HER2和全长HER2均能激活经典的PI3K-AKT和MEK-ERK通路，但只有p95HER2能激活JAK-STAT信号通路。而p95HER2依赖的PD-L1诱导表达，其实是依赖于所有三种通路（AKT、ERK和STAT）的同时激活。这也是为啥只有p95HER2能强烈诱导PD-L1表达的原因。

如果敲除PD-L1的编码基因，p95HER2营造免疫抑制微环境的能力就消失了，这说明p95HER2的免疫抑制作用有赖于PD-L1。

很多读者应该都知道，T-DXd等ADC药物有个奇特的技能，那就是旁观者杀伤效应。简单来说，即使是不表达HER2的癌细胞，T-DXd也可以杀伤。那截短的p95HER2会影响T-DXd的疗效么？

按理说，即使p95HER2存在，T-DXd应该也能发挥细胞毒性作用。不过，Lucas团队注意到，T-DXd的疗效受一个关键因素 免疫原性细胞死亡（ICD）的影响。简单来说，T-DXd要发挥全部的实力，有赖于免疫系统。

不巧的是，p95HER2刚好会影响肿瘤微环境，因此，Lucas团队认为，p95HER2的存在是肿瘤对T-DXd耐药的重要原因。后续研究证实了上述猜想，p95HER2的存在抑制了ICD，进而导致肿瘤对T-DXd耐药。

在研究的最后，Lucas团队发现强效且不可逆的HER家族酪氨酸奈拉替尼，可以通过蛋白酶体途径降解p95HER2，而对全长HER2影响甚微。奈拉替尼的加入，可以破除肿瘤对T-DXd的耐药。

总的来说，妙佑医疗国际团队的这项研究成果，揭示了截短型HER2 p95HER2发挥免疫抑制作用的机制，强调了在临床治疗中开展不同类型HER2检测的必要性。更重要的是，他们还找到了破除p95HER2免疫抑制功能，恢复肿瘤对T-DXd敏感性的方法，有望提升药物疗效，让更多患者获益。

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