Cell Stem Cell：血液干细胞的突变或与迟发性阿尔茨海默病风险降低有关

来源：100医药网 2025-07-16 11:14

这项研究通过多维度的实验设计揭示了TET2突变髓系细胞在阿尔茨海默病中的保护机制。

（AD，Alzheimer s Disease）是全球最常见的神经退行性疾病之一，其给患者及其家庭带来了沉重的负担。据世界卫生组织，全球约有5000万阿尔茨海默病患者，预计到2050年，这一数字将翻倍，在中国，阿尔茨海默病的发病率也呈上升趋势，65岁以上人群的患病率约为3%-7%，而且随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病的防治已成为全球公共卫生的重大挑战。

近年来，有研究发现，克隆性造血（CH，Clonal Hematopoiesis）与多种老年性疾病密切相关，克隆性造血是指造血因基因突变而发生克隆性扩增的现象，在阿尔茨海默病患者中，克隆性造血的发生率显著高于普通人群；然而，克隆性造血与阿尔茨海默病之间的具体关联机制，目前研究人员尚不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Stem Cell上题为 TET2-mutant myeloid cells mitigate Alzheimer s disease progression via CNS infiltration and enhanced phagocytosis in mice 的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究TET2突变的髓系细胞，揭示了其在阿尔茨海默病中的独特作用。这项研究的核心目标是探索TET2突变髓系细胞在阿尔茨海默病中的作用机制，研究人员利用英国生物样本库（UK Biobank）中大规模的人群数据，结合小鼠模型和人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的微胶质细胞样细胞（iMGLs），从多个角度深入探讨了TET2突变对阿尔茨海默病的影响。

首先，他们分析了英国生物样本库中451,053名个体的全外显子测序数据，结果发现，TET2突变的克隆性造血与晚发性阿尔茨海默病（LOAD）风险降低47%相关，而其它克隆性造血相关基因（如DNMT3A）的突变则无此保护作用，这一发现提示TET2突变可能通过特定机制影响阿尔茨海默病的发病过程。

Tet2的缺失（并不是Dnmt3a）会改善病的病理学表现

为了进一步验证这一发现，研究人员构建了5xFAD转基因小鼠模型并模拟人类阿尔茨海默病的病理特征，他们将TET2基因敲除（Tet2 -/-）或DNMT3A基因敲除（Dnmt3a -/-）的小鼠骨髓移植到5xFAD小鼠体内，观察其对阿尔茨海默病病理的影响。结果显示，接受TET2基因敲除骨髓的小鼠在认知和 -淀粉样蛋白斑块形成方面显著改善，而接受DNMT3A基因敲除骨髓的小鼠则无此效果。

随后，研究者进一步分析了小鼠脑内的细胞浸润情况。他们发现，TET2基因敲除小鼠的骨髓来源微胶质细胞样细胞在脑内的浸润率显著增加，且这些细胞表现出更强的吞噬能力，能有效清除 -淀粉样蛋白。此外，单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，TET2基因敲除小鼠脑内单核细胞和巨噬细胞的比例显著增加，而微胶质细胞的比例略有下降，这些结果表明，TET2突变能通过增强髓系细胞的系统（CNS）浸润和吞噬能力来改善阿尔茨海默病的病理进程。

在人类iPSC衍生的微胶质细胞样细胞实验中，研究人员发现，TET2突变的iMGLs在LPS刺激下能表现出更强的吞噬能力和炎症反应，这些细胞能更有效地吞噬髓鞘和 -淀粉样蛋白，且分泌的炎症因子水平显著高于野生型或DNMT3A突变的iMGLs，这些结果进一步支持了TET2突变在增强微胶质细胞功能中的关键作用。

综上，这项研究通过多维度的实验设计揭示了TET2突变髓系细胞在阿尔茨海默病中的保护机制。研究人员发现，TET2突变不仅能降低阿尔茨海默病的发病风险，还能通过增强髓系细胞的CNS浸润和吞噬能力从而有效清除 -淀粉样蛋白并改善阿尔茨海默病的病理特征。这一发现为阿尔茨海默病的治疗提供了新的靶点，即通过调节髓系细胞的功能有望为阿尔茨海默病的防治提供新的策略。（100yiyao.com）

参考文献：

Katie A. Matatall，Trisha K. Wathan，Minh Nguyen，et al. , Cell Stem Cell (2025). DOI: 10.1016/j.stem.2025.06.006.

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