Nat Med：相同的5种生物标志物存在于四种主要的神经退行性疾病中

来源：100医药网 2025-07-24 14:06

一个包含 256 种蛋白质的 LASSO 模型能够追踪不同诊断的临床严重程度，器官特异性衰老时钟则揭示了阿尔茨海默病中动脉、肝脏和肠道的加速衰老，以及帕金森病中肌肉的加速衰老。

全球神经退行性疾病蛋白质组学联盟（Global Neurodegeneration Proteomics Consortium, GNPC）发表了一系列研究论文，详细介绍了他们在识别神经退行性疾病模式方面的努力。

APOE ε4 等位基因是一种遗传变异，与晚发型风险增加有很强的关联。携带一个或两个该等位基因拷贝会增加患病风险并导致更早发病。尽管它是明确的风险遗传标志物，但 APOE ε4 作为药物靶点没有临床价值，因为它在疾病中并不起直接的因果作用。

即使是被广泛研究的 嫌疑对象 大脑中淀粉样蛋白和tau蛋白斑块的积聚 似乎也并非该疾病的全部病因，这表明还有其他因素在起作用。

在一项新的研究中，GNPC研究人员可能找到了神经退行性疾病研究者们寻找了数十年的生物标志物。通过筛选约2.5亿个血浆测量数据，他们发现了一个由五种蛋白质组成的标志物组合，该组合存在于阿尔茨海默病、、额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的 APOE ε4 携带者中。相关研究结果发表在Nature Medicine杂志上。

共有 18,645 名参与者贡献了 31,083 份血浆、血清和脑脊液样本，这些样本来自 23 个全球队列，产生了 35,056 项独特的蛋白质组学检测。

不同疾病类型之间存在大量差异，典型的蛋白质组学分析会将这些差异识别为显著不同的疾病驱动因素。

血浆分析发现，在多达 10 个队列的阿尔茨海默病患者中，有 27 种蛋白质持续升高，130 种降低，这些蛋白质富集于葡萄糖代谢和囊泡运输通路。

帕金森病样本显示 40 种蛋白质升高，15 种降低，富集于 Ras 家族 GTP 酶信号通路。

额颞叶痴呆的蛋白质谱揭示了 9 种降低的突触相关蛋白，而肌萎缩侧索硬化症的特征则以骨骼肌蛋白为主。

APOE ε4在人类蛋白质组中的疾病依赖性和非疾病依赖性

一个包含 256 种蛋白质的 LASSO 模型能够追踪不同的临床严重程度，器官特异性衰老时钟则揭示了阿尔茨海默病中动脉、肝脏和肠道的加速衰老，以及帕金森病中肌肉的加速衰老。

在疾病表现的蛋白质多样性中，隐藏着一个将所有不同特征联系起来的信号。一个由五种蛋白质（SPC25, NEFL, S100A13, TBCA, LRRN1）组成的组合，能够预测 APOE ε4 状态，其曲线下面积（AUC）为 0.90 0.96，且独立于诊断。其准确性保持不变，在阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化症中均返回了同样强劲的 AUC 值。

迄今为止，GNPC 的所有发现都是相关性的生物标志物信号。尚未提出机制实验或因果推断，因果关系仍不明确。（100yiyao.com）

参考文献：

Farhad Imam et al, , Nature Medicine (2025). DOI: 10.1038/s41591-025-03834-0.

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