Nature：人类大脑衰老的基因密码——科学家成功绘制出从婴儿到百岁老人的单细胞图谱

来源：100医药网 2025-09-05 14:25

这项研究通过单细胞核RNA测序、单细胞全基因组测序和空间转录组学技术，揭示了人类大脑在衰老过程中的基因表达和基因组变化。

在当今社会，随着医疗技术的不断进步和生活水平的显著提高，人类的平均寿命正在逐步延长。然而，随着年龄的增长，大脑的衰老问题也日益受到关注。流行病学数据显示，全球约有5000万患者，这一数字预计到2050年将增长至1.52亿；此外等神经退行性疾病也严重影响着老年人的，这些疾病的发生与大脑衰老过程中基因表达和基因组变化密切相关。那么，大脑在衰老过程中究竟发生了哪些变化？这些变化又是如何影响我们的认知功能和健康呢？

日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Single-cell transcriptomic and genomic changes in the ageing human brain 的研究报告中，来自马萨诸塞大学陈医学院等机构的科学家们为了深入探究人类大脑衰老的分子机制，利用单细胞核RNA测序（snRNA-seq）、单细胞全基因组测序（scWGS）和空间转录组学技术分析了从婴儿到百岁老人的人类前额叶皮层（PFC）的基因表达和基因组变化；研究人员旨在揭示大脑在衰老过程中的基因表达模式和基因组变化，从而为理解大脑衰老的分子基础提供新的视角，并为相关神经退行性疾病的预防和治疗提供理论依据。

文章中的实验对象为19名神经典型供体，其年龄从婴儿到百岁老人不等；研究人员从这些供体的新鲜冷冻前额叶皮层中提取了367,317个细胞核并进行了高质量的单细胞核RNA测序。通过降维和层次聚类分析，他们将这些细胞核分为31个不同的细胞簇，主要涵盖兴奋性神经元、抑制性神经元、小胶质细胞、少突胶质细胞、少突胶质细胞前体细胞、星形胶质细胞和内皮细胞等多种细胞类型。此外，他们还利用空间转录组学技术对部分供体的前额叶皮层进行了分析来验证单细胞核RNA测序的结果。

人类前额叶皮质中基于微滴的snRNA-seq的和表征

这项研究中，研究人员首先从新鲜冷冻的前额叶皮层中提取细胞核，确保细胞核的完整性和活性；随后利用单细胞核RNA测序技术，对提取的细胞核进行高通量测序并分析基因表达模式。他们通过对部分神经元进行单细胞全基因组测序，分析了基因组中的体细胞突变，紧接着，研究人员利用空间转录组学技术对部分供体的前额叶皮层进行分析验证了单细胞核RNA测序的结果。

研究者指出，他们发现了婴儿特异性的细胞簇，这些细胞簇富含神经发育相关基因的表达，比如SLIT3和ROBO1；这些基因在婴儿的神经元和星形胶质细胞中高度表达，这就表明，这些细胞在婴儿大脑发育中具有重要作用。随着年龄的增长，细胞中维持稳态的基因（比如核糖体、运输和代谢相关基因）普遍下调，而神经元特异性基因的表达则相对稳定。而且，与基因表达水平相关的体细胞突变率在衰老过程中显著增加，尤其是那些在基因表达水平较高的基因中。研究人员还发现，基因长度与基因表达变化密切相关；在衰老过程中，短基因的表达普遍下调，而长基因的表达则相对稳定或有所增加，这一现象在神经元中尤为明显，这就表明，长基因在神经元中具有更强的表达稳定性。

综上，这项研究通过单细胞核RNA测序、单细胞全基因组测序和空间转录组学技术，揭示了人类大脑在衰老过程中的基因表达和基因组变化；研究结果表明，婴儿大脑中存在特异性的细胞簇，这些细胞簇在神经发育中具有重要作用。随着年龄的增长，细胞中维持稳态的基因普遍下调而神经元特异性基因的表达则相对稳定；此外，基因长度与基因表达变化密切相关，短基因在衰老过程中表达下调，而长基因则相对稳定或有所增加，相关研究发现不仅为理解大脑衰老的分子机制提供了新的视角，还为相关神经退行性疾病的预防和治疗提供了理论依据。（100yiyao.com）

参考文献：

Jeffries, A.M., Yu, T., Ziegenfuss, J.S.et al..Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09435-8

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