《自然·医学》:预防乳腺癌复发的药物出现了!科学家发现,抑制自噬和mTOR通路可减少休眠肿瘤细胞存活,三年无复发生存率达100% |
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《自然·医学》:预防乳腺癌复发的药物出现了!科学家发现,抑制自噬和mTOR通路可减少休眠肿瘤细胞存活,三年无复发生存率达100%
来源:奇点糕 2025-09-09 11:00
这项研究的结果为靶向DTCs的治疗策略提供了有力的证据。研究表明,无论是单独使用HCQ和EVE,还是两者联合使用,都能够有效减少DTCs的数量,并在一定程度上提高RFS。是全球最常见的癌症之一,尽管大多数患者在初期得到有效治疗,然而20%至30%的患者在治疗后会因隐匿性微小残留疾病而复发。
微小残留病变中的休眠性弥散(DTCs)被认为是乳腺癌复发的根源,这些细胞能够在体内潜伏多年,直到条件合适时重新激活并引发复发。科学家们发现,通过靶向这些休眠肿瘤细胞,或许可以有效阻止乳腺癌的复发。
近日,一篇发表在《自然 医学》的论文提出,一些 老药 可以把这些漏网之鱼逮捕归案!
美国宾夕法尼亚大学的Lewis A. Chodosh、Angela DeMichele等人完成了这项重要研究。他们先是在乳腺癌小鼠实验中发现,使用氯喹抑制细胞自噬或使用雷帕霉素抑制mTOR信号通路,可以破坏休眠肿瘤细胞的苟且偷生之计,延长小鼠肿瘤复发时间,两种方案联合使用效果更好。
随后他们在197名乳腺癌幸存者中展开了临床试验,测试了安全性更优的羟氯喹与依维莫司的治疗可行性。结果显示,羟氯喹与依维莫司联合治疗下,患者的三年无复发生存率达到了100%,休眠肿瘤细胞的清除率也高达87%。
为了解休眠肿瘤细胞(DTCs)的逃跑路线,研究者们在临床前研究阶段给小鼠注射HER2诱导型肿瘤细胞,并通过控制多西环素(Dox)来调节HER2的表达;当多西环素撤除时,HER2表达下调,原发乳腺癌肿瘤消退,肿瘤细胞从增殖状态转为休眠状态。由此得到的小鼠DTCs,其基因表达变化与乳腺癌患者的残余疾病相似,且与复发风险密切相关。
研究者们发现,肿瘤细胞从增殖状态转为休眠状态时,伴随自噬活性的增加。使用基因编辑技术删除Atg5、Atg7、Becn1等自噬关键基因,或者采取针对自噬的药理学抑制,比如长期给予小鼠氯喹(CQ),可以明显抑制DTCs的生存,提高乳腺癌小鼠的无复发生存期。氯喹属于氨基喹啉类药物,能够通过抑制溶酶体的功能(降低酸性环境),阻碍自噬体与溶酶体的融合,从而发挥自噬抑制剂的作用。
除了采用自噬抑制剂,研究者们发现抑制mTOR信号通路也能给DTCs带来生存压力。mTOR通路从多个维度掌管着细胞的生死大权,包括生长、增殖、代谢,以及自噬。虽然观察到DTCs为了生存偷偷略微下调了mTOR通路的活性,但小鼠实验结果显示,通过药理学极大抑制mTOR通路活性,不仅可以抑制乳腺的增殖,对于残余下来的DTCs的生存而言也是沉重打击。使用mTOR抑制剂雷帕霉素治疗小鼠时,能够有效减少DTCs的存活并延缓复发。
在进一步的前临床研究中,研究者们通过使用羟氯喹(HCQ)和依维莫司(EVE)来分别抑制自噬和mTOR信号通路。HCQ已被广泛用于治疗自身疾病,并且相较于CQ,HCQ具有更好的安全性,而EVE作为批准的mTOR抑制剂,已用于治疗晚期乳腺癌。通过比较不同治疗方案对DTCs的影响,研究者们发现,单独使用HCQ、EVE以及它们的联合治疗,都能够显著减少DTCs数量,延缓肿瘤复发。
在小鼠模型中,研究者还进一步探讨了治疗持续时间对效果的影响。研究表明,治疗持续时间越长,肿瘤细胞负担减少的效果越明显,特别是在EVE和HCQ的联合治疗组中,随着治疗周期的延长,复发的时间显著延迟。这表明,针对DTCs的治疗效果与药物治疗的持续时间密切相关。
通过这些临床前研究,研究者们证明了靶向DTCs自噬活性和mTOR信号通路的潜力,并为临床转化提供了有力的理论支持。
为了将这些发现应用到临床,研究者们设计并实施了CLEVER临床试验。该试验共招募197名乳腺癌幸存者,且在后5年内,骨髓检测显示存在可检测到的DTCs。试验将患者随机分为四组:一组接受HCQ治疗,另一组接受EVE治疗,还有一组接受HCQ与EVE的联合治疗,最后一组患者在经过3个月观察后,才开始联合治疗。
研究结果表明,HCQ、EVE及两者联合治疗均具有较好的治疗耐受性,且仅有一名患者因毒性反应中断了治疗。经过42个月的中位随访,HCQ、EVE和HCQ+EVE组的3年无复发生存率(RFS)分别为91.7%、92.9%和100%。
在所有接受治疗的患者中,那些成功清除了DTCs的患者,其RFS显著提高。三组中,联合治疗组显示出最高的DTC减少率,达到87%。
这项研究的结果为靶向DTCs的治疗策略提供了有力的证据。研究表明,无论是单独使用HCQ和EVE,还是两者联合使用,都能够有效减少DTCs的数量,并在一定程度上提高RFS。基于这些新发现,靶向DTCs的治疗策略或将成为乳腺癌复发预防的新武器,带来更广阔的临床应用前景。
需要注意的是,HCQ和EVE的联合治疗虽然能够更好地清除DTCs,但其耐受性和副作用也不容忽视,尤其是在联合治疗中,部分患者出现了较为明显的毒性反应。因此,未来需要进行更大规模的随机对照试验,以进一步验证这些治疗策略的有效性,并优化治疗方案,减轻副作用。
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