二甲双胍为何能保护大脑？Nature子刊：二甲双胍改变线粒体相关代谢并增强人类少突胶质细胞功能

二甲双胍为何能保护大脑？Nature子刊：二甲双胍改变线粒体相关代谢并增强人类少突胶质细胞功能

来源：生物世界 2025-09-09 10:45

发现表明，二甲双胍对大脑的作用并非细胞特异性，部分通过线粒体变化来改变代谢，并促进更多的髓鞘生成。

（Metformin）是一种胍衍生物药物，于 1920 年代合成，但直到 1957 年才开始使用，当时已证实其能降低 2 型患者的血糖水平，但其作用机制尚未完全明了。

如今，二甲双胍仍是 2 型糖尿病的最常用药物之一，但人们对其在其他多种疾病中的再利用作为抗药物产生了兴趣，尤其是在神经退行性疾病（包括症）的背景下。

近日，爱丁堡大学的研究人员在 Nature 子刊Nature Communications上发表了题为：Metformin alters mitochondria-related metabolism and enhances human oligodendrocyte function的研究论文。

该研究表明，二甲双胍改变线粒体相关代谢并增强人类少突胶质细胞功能，从而发挥神经保护作用，这一发现预示着二甲双胍在神经保护方面的临床试验（例如治疗多发性硬化症、、）将取得良好进展。

在多发性硬化症（MS）中，大脑和脊髓中会出现局灶性脱髓鞘区域，导致神经元轴突既失去了实现快速跳跃式电脉冲传导所需的髓鞘，也丧失了由原代少突胶质细胞形成的髓鞘所提供的代谢支持。这种情况通过两种途径引发临床：一是神经传导速度的减缓，二是神经元/轴突的逐渐丢失。在再髓鞘化（髓鞘再生）过程中，少突胶质细胞对缺失的髓鞘进行补充，不仅恢复了传导速度和代谢支持能力，临床数据显示人类患者中再髓鞘化程度的提升与多发性硬化症致残率的下降呈显著相关性。然而，尽管多发性硬化症患者体内存在天然的再髓鞘化现象，但该过程效率有限，尤其是在老龄患者中。

髓鞘再生能力随年龄增长而下降的一个关键原因在于，少突胶质前体细胞（OPC）对促分化信号的反应性降低 这些信号本应驱动其分化为产髓鞘少突胶质细胞并修复脱去髓鞘的裸露轴突。

二甲双胍能够穿透血脑屏障，可促进老年大鼠的OPC功能性再生，恢复其对促髓鞘再生分子及药物的响应能力，进而增强髓鞘再生效能。基于这一潜在的促髓鞘修复效应，二甲双胍目前正在以下领域开展临床试验：单药或联合用药治疗多发性硬化症（MS），以及作为直接神经保护剂应用于多发性硬化症（MS）、帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾。

值得关注的是，虽然多项临床试验正在进行，但目前尚无结果披露，二甲双胍对人类少突胶质细胞的具体效应尚不明确，且人类与啮齿类动物的少突胶质细胞存在显著差异。

在这项最新研究中，研究团队测试了二甲双胍在人类来源的少突胶质前体细胞（OPC）中是否具有类似的效果。

研究团队评估了人类单细胞培养、类器官和嵌合体模型培养系统在模拟体内成年人少突胶质细胞方面的效果，发现嵌合体模型最为相似。二甲双胍在所有模型中均能增加髓磷和/或髓鞘的生成，即使人类细胞仍保持胎儿样状态。在嵌合体模型中，二甲双胍可使移植的人类细胞和小鼠轴突中的线粒体面积增加，并伴有线粒体功能/代谢转录本的增加。来自多发性硬化症（MS）患者捐赠大脑样本研究显示，在生前接受二甲双胍治疗后他们的少突胶质细胞也表达了类似的转录本。

这些发现表明，二甲双胍对大脑的作用并非细胞特异性，部分通过线粒体变化来改变代谢，并促进更多的髓鞘生成。总的来说，二甲双胍在人类、小鼠和大鼠的多种细胞中表现出的积极补偿性和有益作用，其方式与神经保护相关，这对正在进行的针对进行性多发性硬化症以及其他神经退行性疾病的临床试验来说是个令人鼓舞的好消息。

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