Nature重磅：“装甲型”CAR-T治疗实体瘤新突破，细胞因子精准“爆破”且全身毒性归零

来源：生物世界 2025-09-11 10:38

通过内源性基因调控机制，以肿瘤局部化方式表达促炎细胞因子，将扩大“装甲型” CAR-T 细胞安全表达细胞因子的种类，从而有望克服 CAR-T 细胞治疗实体瘤难题。

细胞因子风暴始终如 达摩克利斯之剑 高悬在肿瘤治疗研究的 头顶 ，尤其是在2023年全球首例IL-12装甲 细胞疗法患者死亡事件之后。

而最近，国际顶尖学术期刊Nature期刊发表了一篇题为：Rewiring endogenous genes in CAR T cells for tumour-restricted payload delivery的研究论文，开创性研发出了内源性基因启动子控制细胞因子表达的新方法，在增强 CAR-T 细胞抗肿瘤疗效的同时，减轻细胞因子表达通常伴随的全身毒性。

研究人员筛选出了NR4A2和RGS16两个天然启动子，分别特异性启动IL-12和IL-2肿瘤部位的表达，首次实现细胞因子在肿瘤微环境中的 爆破 ，将IL-12全身毒性归零，同时将晚期实体瘤小鼠的存活率从40%提升到100%，显著增强CAR-T 细胞抗肿瘤效果，从而为安全、有效的 CAR-T 细胞治疗实体瘤提供了突破性解决方案。

CAR-T细胞疗法已在血液类恶性中取得令人瞩目的成果，但在实体瘤领域却屡屡受挫，受制于抑制微环境、抗原异质性、CAR-T细胞持续性低等因素。实体瘤微环境会造成免疫检查点（如PD-1、CTLA-4）过度表达和抑制性细胞因子（IL-10、TGF- ）富集，此外物理屏障和化学屏障也会严重限制CAR-T细胞的浸润和存活。

为了攻克这些挑战，科研人员不断的升级改造CAR-T细胞。例如加入不同的共刺激信号结构域CD28或4-1BB，解决CAR体内存活时间短、活性差的问题。在第三代CAR中同时加入两个共刺激分子，可分泌更多的细胞因子。

为了更好的靶向肿瘤微环境，研究人员开发了第四代CAR-T 装甲型 T细胞（Armored T cell）。

CAR-T 的结构及发展，参考文献2

装甲型 CAR-T主要有重定向通用细胞因子杀伤CAR-T、细胞因子调节CAR-T和抗体分泌型CAR-T三种类型。装甲CAR-T细胞通过释放或调节IL-12、IL15、IL-18等细胞因子，或将分泌的抗体直接递送到肿瘤部位，因此，具有促进细胞浸润、抵抗肿瘤微环境的免疫抑制、改善持久性等优势，在增强抗肿瘤作用的同时降低相关毒性。

多项开创性研究显示，IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、Flt3L、IFN 、IL-7等细胞因子 武装 的T细胞在实体瘤治疗上有巨大潜力。然而促炎细胞因子的外周表达可能会导致毒性，是开发装甲CAR-T细胞不可忽略的问题。

研究人员已开发多种策略以限制装甲基因仅在肿瘤部位表达，例如NFAT诱导型启动子、合成Notch系统。但这些策略仅限于短片段调控DNA，无法实现精准且位点特异性基因表达的调控。因此造成了NFAT-IL-12装甲CAR-T 细胞在临床试验中出现严重毒性的悲剧。

而在这篇Nature论文中，研究团队利用CRISPR基因编辑技术通过同源定向修复（HDR）将转基因敲入特定基因位点，例如将IL-12敲入NR4A2或RGS16启动子位点，均可引发显著的治疗响应，提高小鼠的长期存活率，且未出现任何明显的毒性作用。此外，治愈后的小鼠表现出对继发性肿瘤的持久免疫力，表明这些 装甲型 CAR-T 细胞不仅能够清除已有肿瘤，还能形成持久的免疫记忆以预防肿瘤复发。

总的来说，通过内源性基因调控机制，以肿瘤局部化方式表达促炎细胞因子，将扩大 装甲型 CAR-T细胞安全表达细胞因子的种类，从而有望克服 CAR-T 细胞治疗实体瘤难题。

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