Nature子刊：超越ADC，中国博后发明ABC药物，重拳出击，精准靶向

来源：生物世界 2025-09-16 09:14

在这项研究中，研究团队制造了携带几种不同药物的 ABC 颗粒：微管抑制剂 MMAE 和紫杉醇，以及两种 DNA 损伤剂——阿霉素和 SN-38。

癌症是全世界范围内主要的致死病因，尽管近几十年来已研发出许多变革性的癌症疗法，但癌症死亡人数仍在持续上升，这促使人们寻求新型靶向疗法。

在用于癌症治疗的平台中，抗体药物偶联物（Antibody drug conjugate，ADC）很有前景，其由特异性靶向的单克隆抗体（mAb）通过共价连接子（Linker）与小分子化疗药物偶联而成，目前，美国 已批准十多种 ADC 药物上市，用于治疗多种不同类型的癌症。此外，还有数百种 ADC 药物正处于临床前/临床开发阶段。

ADC 药物的优点在于，其利用单克隆抗体将小分子化疗药物递送到，从而避免了化疗药物带来的副作用。然而，目前已获批的 ADC 药物中，每个单克隆抗体上只能连接少量化疗药物，药抗比仅为 2-8（即 1 个单克隆抗体上只能连接 2-8 个化疗药物分子），这意味着 ADC 药物中只能选择非常强效的化疗药物 通常是破坏 DNA 的药物或干扰细胞分裂的药物，这大大限制了可选择的药物范围。

2025 年 9 月 9 日，麻省理工学院（MIT）博士后刘斌作为第一作者，在Nature Biotechnology期刊发表了题为：Antibody bottlebrush prodrug conjugates for targeted cancer therapy的研究论文。

抗体药物偶联物（ADC）虽有前景，但其有效载荷范围和数量有限。该研究开发的抗体-瓶刷前药偶联物（Antibody bottlebrush prodrug conjugate，ABC）具有模块化合成和高药抗体比的优势，能够使用包括低效化疗药物在内的广泛有效载荷，在临床前动物模型中的表现，优于传统的 ADC 药物。

当前的 ADC 药物，药抗比最多为 8，即 1 个单克隆抗体上最多连接 8 个化疗药物分子。因此，这些 ADC 药物无法选择更广泛的效力较弱的化疗药物。

为了解决这一难题，研究团队决定对他们之前开发的瓶刷状纳米颗粒进行改造，这些纳米颗粒由聚合物主链构成，主链上附着的侧链上连接了数十到数百个 前药 分子（即在体内释放时才会被激活的非活性药物分子）。这种瓶刷状结构使得纳米颗粒能够递送多种药物分子，并且纳米颗粒可以被设计成以特定比例携带多种药物【2】。

研究团队利用 点击化学 技术，能够将一个、两个或三个瓶刷状聚合物连接到单个能够特异性靶向肿瘤的抗体上，前药分子通过可裂解的连接子附着在瓶刷状聚合物主链上，从而形成抗体-瓶刷前药偶联物（antibody-bottlebrushprodrugconjugate，ABC）。这意味着单个抗体能够携带数百个前药分子，将抗体药物偶联物（ADC）的药抗比一举提高两个数量级。

ABC 的大有效载荷能力，使研究人员能够利用诸如阿霉素或紫杉醇之类的效力较弱的物，从而增强了药物的可定制性以及可使用的药物组合的多样性。此外，ABC 携带前药的策略，允许在到达肿瘤微环境后激活药物，从而提高精准度、实现药物可控释放。

论文第一作者刘斌博士表示，我们可以利用抗体-瓶刷前药偶联物（ABC）来提高药物负载量，这样一来，就可以使用效力较低的药物。未来，我们能够非常容易地将多种药物共聚化，从而实现联合治疗。

在这项研究中，研究团队制造了携带几种不同药物的 ABC 颗粒：微管抑制剂 MMAE 和紫杉醇，以及两种 DNA 损伤剂 阿霉素和 SN-38。他们还设计了携带 PROTAC（蛋白靶向降解嵌合体）ARV771的 ABC，以选择性地降解细胞内致病蛋白质。每个瓶刷状纳米颗粒都通过单克隆抗体与HER2（在中通常过表达的蛋白质）或MUC1（常见于、及其他类型癌症的蛋白质）相连接。

研究团队在乳腺癌或卵巢癌小鼠模型中，对每种 ABC 进行了测试，发现大多数情况下，ABC 能够消除小鼠体内肿瘤，效果显著优于直接注射未与靶向抗体结合的相同瓶刷状前药。

刘斌博士表示，实验中使用了非常低的剂量，几乎是传统的小分子药物的百分之一，但 ABC 仍能比单独使用小分子药物取得更好的疗效。

该研究开发的这些 ABC 的表现也优于两种已获美国 FDA 批准的抗体药物偶联物（ADC） T-DXd和TDM-1，这两种药物均利用抗 HER2 单克隆抗体来靶向癌细胞，T-DXd 偶联的是德鲁替康，它能干扰 DNA 复制，而 TDM-1 偶联的是美坦新，这是一种微管抑制剂。

研究团队计划尝试联合使用不同作用机制的化疗药物组合，从而增强整体疗效。此外，他们还在尝试替换不同的单克隆抗体，例如抗 EGFR 单克隆抗体，EGFR 在多种肿瘤中广泛表达。考虑到目前已有超过 100 种单克隆抗体药物获批上市，理论上来说，其中每一种单克隆抗体都可以与抗癌药物结合，从而形成新的癌症靶向治疗药物。

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