科学家在实验室“种”出了肾脏！Cell Stem Cell重磅：这个“迷你肾脏”，能造尿还能测药效

来源：100医药网 2025-09-22 10:22

本研究成功构建小鼠和人类肾脏祖细胞组装体，具备完整空间结构与生理功能，可精准模拟多囊肾病，为肾病研究与肾脏再生医学奠基。

肾脏作为人体代谢废物过滤与内环境稳定的核心器官，其功能异常会引发从慢性肾病到的一系列严重健康问题。全球每十人中就有一人受肾脏疾病困扰，然而长期以来，由于缺乏能复刻人体肾脏结构与功能的研究模型，肾病机制解析、药物研发及再生治疗进展缓慢。

不过，近期发表在Cell Stem Cell上的一项研究Spatially patterned kidney assembloids recapitulate progenitor self-assembly and enable high-fidelity in vivo disease modeling成功构建出兼具空间组织性与生理功能的 肾脏祖细胞组装体 （KPA），为这一领域带来突破性进展。

研究团队首先以小鼠为研究对象，通过系统优化培养体系，开发出 v2培养基 ，该培养基可支持小鼠肾脏组织从胚胎阶段持续发育至出生后阶段。在此基础上，研究人员将可扩增的小鼠肾单位祖细胞（NPCs）与输尿管芽祖细胞（UPCs）共培养，成功形成小鼠肾脏祖细胞组装体（mKPA）。在mKPA中，UPCs会自发聚集于中心并分支形成输尿管芽（UB），进而构建树状的集合管（CD）网络；NPCs则围绕UB形成肾小囊（RV）与S形体，最终发育为包含肾小球、近曲小管、髓袢、远曲小管等完整节段的肾单位，且所有肾单位均能与中心集合管连通。

同时，mKPA中还出现了多种肾脏间质细胞，如围绕肾单位与集合管的间质细胞、肾小球内的系膜细胞等。转录组分析显示，mKPA的基因表达模式与新生小鼠肾脏高度相似，且在体外实验中展现出近曲小管的内吞作用、有机阳离子/阴离子转运功能，以及肾素分泌、代谢调节、促红细胞生成素分泌等关键内分泌功能。将mKPA移植到缺陷小鼠体内后，其能快速与宿主循环系统连接实现化，囊液中与尿素含量显著升高，证实其具备尿液生成相关功能。

图1. 从小鼠可扩增肾单位祖细胞和输尿管芽祖细胞组装小鼠肾脏祖细胞组装体

基于小鼠研究的成功，团队进一步改良培养体系，得到适用于人类细胞的 v3培养基 ，并利用人类多能衍生的诱导肾单位祖细胞（iNPCs）与诱导输尿管芽祖细胞（iUPCs），构建出人类肾脏祖细胞组装体（hKPA）。hKPA发育过程中，iNPCs会发生间质-上皮转化，形成具有明确极性的肾小囊 这类肾小囊拥有近端极、中间区与远端极，且远端极能与中心iUPC衍生的集合管融合。随后，肾小囊逐步发育为包含肾小球（NPHS1阳性）、近曲小管（HNF4A阳性）、髓袢（SLC12A1阳性）、远曲小管（POU3F3阳性）的完整肾单位，且所有节段均有序连接。单细胞多组学分析表明，hKPA的细胞组成与基因表达模式接近17周人类胎儿肾脏，且在体外展现出近曲小管对白蛋白的摄取、对青霉素的转运等功能。将hKPA移植到免疫缺陷小鼠肾包膜下后，其体积显著增大并实现广泛血管化，部分肾小球毛细血管来源于人类，同时还观察到肾小球灌注、肾小管重吸收、离子通道活性等成熟肾脏功能，部分区域甚至检测到肾素阳性细胞，提示其具备内分泌调节能力。

图2. 从人类诱导肾单位祖细胞和诱导输尿管芽祖细胞组装空间模式化的人类肾脏祖细胞组装体

图3. 人类肾脏祖细胞组装体移植到体内后生成功能性组织

为验证hKPA在疾病研究中的价值，团队构建了PKD2基因敲除的hKPA（PKD2⁻/⁻hKPA） PKD2基因缺陷是导致人类常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的关键原因之一。将PKD2⁻/⁻hKPA移植到小鼠体内后，其与ADPKD患者肾脏表现高度一致：形成大量囊性结构，囊上皮细胞增殖活跃（PCNA阳性），且出现上皮细胞极性丧失的不同阶段；囊周围还形成了PDGFRB阳性的肌成纤维细胞层，伴随胶原蛋白沉积与巨噬细胞（CD45阳性、F4/80阳性）浸润。单细胞RNA测序进一步揭示，PKD2⁻/⁻hKPA中近曲小管细胞的cAMP、PI3K/AKT等信号通路异常激活，间质细胞中细胞外基质组织相关基因富集，且存在囊肿上皮细胞、间质细胞与巨噬细胞间的复杂信号交流，为ADPKD发病机制解析与治疗靶点筛选提供了关键依据。

图4. 利用PKD2基因敲除的人类肾脏祖细胞组装体实现人类常染色体显性多囊肾病的高保真体内建模

对于广大肾病患者而言，这项研究不仅带来了更精准的疾病研究工具，更让功能性肾脏再生与移植的目标变得触手可及。研究构建的肾脏祖细胞组装体，既复刻了真实肾脏的空间结构与生理功能，又能精准模拟疾病病理过程，未来有望成为肾病药物研发的 体外测试平台 ，加速新型治疗方案的开发；同时，其在体内的血管化与功能成熟能力，也为后续构建可移植的功能性肾脏组织奠定了坚实基础，或许在不久的将来，就能为等待肾脏移植的患者带来新的希望。（100yiyao.com）

参考文献：

Huang B, Medina P, He J, et al. Spatially patterned kidney assembloids recapitulate progenitor self-assembly and enable high-fidelity in vivo disease modeling.Cell Stem Cell. Published online September 17, 2025. doi:10.1016/j.stem.2025.08.013

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