《自然》子刊:中国科学家突破CAR |
目前市面上以及临床试验中使用的大多数CAR-T细胞,都是使用慢病毒载体递送基因的。但是慢病毒载体存在随机基因组整合问题,这既影响目标基因的表达,也带来了潜在的致癌风险。
新的腺相关病毒(AAV)载体虽然能够一定程度上提升CAR-T细胞的抗肿瘤效果,但是它也更加昂贵、复杂、耗时长,而且病毒基因整合的安全问题仍然存在。
不使用病毒的递送方法更加快捷经济,不过在过去几十年中,经验告诉我们,T细胞面对DNA转染是很脆弱的,电穿孔诱导的质粒DNA转染会导致T细胞大量死亡。
如果搞清楚这个过程中T细胞到底受了什么伤,是否能让它们变 坚强 ?
研究者们将目光放到了环GMP-AMP合成酶(cGAS)身上,它是细胞质中双链DNA(dsDNA)的关键传感器,cGAS的激活会通过STING蛋白激活干扰素依赖的免疫反应,并导致细胞死亡。
有趣的是,当研究者们从人或小鼠T细胞中敲除cGAS或STING,发现这确实能够阻止DNA诱导的细胞死亡。但是小鼠的STING抑制剂表现出明显的边际效应,而人的STING抑制剂H151不能挽救细胞死亡。
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