怎样减轻药企药物的成本负担？

　　ChrisBode博士是美国AbsorptionSystems LP.公司负责商务开拓的副总裁，最近在美国著名的《生物世界》网络版上发表了一篇题为“Using InVitroTestingtoForgetheCritical Path”的文章，很值得国内从事药物研发的人员关注和思考，主要阐述了体外试验对药物研发的重要价值及其未来的趋势，在目前药物研发效率降低、风险和费用增大、安全审查监管门槛提高的大环境下，如何利用经过反复论证的体外检测体系，多快好省地解决药物评估方面的技术问题，是生物医药界需要高度重视的话题。多利用体外检测模型和体系，对新药开发甚至仿制药研制都有很大帮助，对预防和减少药物开发的失败率，及时终止不该上的项目，避免后期临床失败所带来的巨大财力、人力等资源浪费是很有帮助的。  

　　在药物开发的药学研究阶段，研究人员本应对体外研究给予关注，而实际上，目前许多公司几乎没有对此投入任何精力。美国FDA允许申请者拥有适当的体外研究数据就可免做某些临床试验，既然如此，为何不充分利用这一高性价比的手段呢？  

　　FDA的“关键路径计划（CriticalPath Initiative）”旨在通过减少经验判断，增加科学和合理的研究方法，以加速药物开发进程。尽管FDA首推的计划重点多半放在临床试验方面，其中包括生物标记物和替代终点的验证等，实际上，体外模型研究对临床试验的影响重大，同样不可忽视。  

　　转运蛋白项目  

　　除药物代谢之外，药物吸收也可以通过体外试验进行预测。1989年Hidalgo、Raub以及Borchardt首次将Caco-2单层细胞作为体外模型用于预测药物肠道吸收情况，并最终成为实际意义上的行业标准。药物体外通过Caco-2单层细胞的表观通透性与口服药物体内吸收度之间的相关性已经得以明确，前面所述的因ADME性质欠佳而在临床试验阶段失败的新药数量的下降，在一定程度上也归功于该模型的建立。

　　目前，新化学实体（NCEs）的申请者可以基于体外试验结果，来选择具有理想ADME性质的候选药物进入临床试验阶段。  

　　药物分布和消除的过程之一是药物与药物转运蛋白的相互作用。某些药物进出细胞必须通过转运蛋白的摄入和外流来实现。药物与转运蛋白的相互作用以及转运蛋白的缺乏，可以用来解释药物自身的生物利用度、副作用、毒性、效能以及胆汁或肾脏排泄等性质的差异。转运蛋白还可能与药物相互作用有关，美国FDA在2006年公布的药物相互作用研究指导原则草案对此也予以认可。通过利用各种体外模型，我们现在可以了解一些药物的相互作用机理，例如，地高辛与奎尼丁合用，后者抑制转运蛋白，减少地高辛的排泄，从而提高地高辛的生物利用度。目前，我们能够越来越多地（至少是定性地）预测类似的相互作用。目前FDA希望开展药物与转运蛋白相互作用方面的体外试验，预计不久将成为必做项目。  

　　体外模型的价值  

　　在上世纪90年代初，大约40%的候选药物因吸收、分布、代谢及排泄（ADME）性质欠佳而在临床试验阶段失败。15年后，这一数据降为10%左右。其主要原因在于药物进入临床研究之前，体外试验已经发现了可能存在的问题，而某些体外试验目前已经成为FDA要求必须进行的项目。目前，毒性和有效性不佳是导致大多数临床试验失败的原因，这主要是由于依据临床前体外或体内模型来预测临床疗效和毒性仍存在难度，这也进一步凸显了可靠的、具有预判性的体外模型系统的价值所在。  

　　1997年，当美国FDA要求应用人体体外模型推测药物代谢方面可能存在的相互作用时，其实已经是“马后炮”，步了制药行业的后尘。1999年美国FDA颁布的体内药物代谢和药物相互作用研究指导原则以及2006年的修正草案，均明确了体外药物相互作用结果对临床研究的意义：体外试验阳性结果需要进行补充性临床药物相互作用试验，而阴性结果本身则足以给出最后的结论。  

　　预防失败  

　　BCS所带来的好处逐渐为制药业所认识。例如，Absorption Systems公司2001~2007年间共进行了50余项这类研究，而其中一半以上的实验是在2007年内进行的。目前，BCS已经成为许多制药公司NCEs和仿制药开发过程中的常规程序。  

    药品在临床研究或临床Ⅳ期（上市后）阶段遭受失败的原因很多：可能仅仅是由于未能达到预期效果，或因药代动力学性质不佳导致靶向治疗剂量过低，或因被证实存在安全性问题等。不管原因如何，药物开发的最后阶段出现失败，浪费时间、资源和人力，代价巨大，这也是最近几年制药业总体产能下降的主要原因。体外模型，无论是在临床前还是临床研究过程中，都将有助于防止类似失败的发生

　　仿制药也适用  

　　类似Caco-2单层细胞体外模型对于仿制药开发同样具有重大影响。2000年，FDA颁布的生物药剂分类系统（BCS）确定了仿制药开发商可以基于体外试验数据而获得“生物等效豁免”的具体办法。“生物等效豁免”意味着不必进行原来要求的临床药物等效性研究。例如，通过妥善验证体系所得到的适当体外研究资料可以替代临床试验。这样便可以缩短数月的时间和节省数十万美元的经费。典型的NCE新药开发过程中，若在处方变更或生产过程改变之后，平均要进行4~6项临床生物等效性研究，而BCS生物等效豁免办法同样也适用于这类新药开发。 
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