"Cortellis竞争情报"监测到的制药业授权许可交易新增了583项

　　2014年第四季度，"Cortellis竞争情报"监测到的制药业授权许可交易新增了583项。作为对比，此前2014年第3季度新增授权许可交易为651项，2013年第四季度新增700项。本文重点报道了该季度最高额及最值得注意的交易，以及获利最丰的交易方。同时跟进报道了往期交易在本季度发生的里程碑事件、选择权交易中的选择、以及中止的重大交易等，并对下一季制药业授权许可活动前景进行了展望。
　　高额交易：总价值或超5亿美元
　　2014年第四季度新达成约29项高额合作，金额超过1亿美元。其中10项有潜力给主要合作者带来超过5亿美元的营收。
　　默克推荐给辉瑞MSB-0010718C，一种处于临床试验II期的程序性细胞死亡（PD）配体1抑制抗体，用于治疗麦卡氏细胞瘤，拟用于单独用药和联合治疗；双方亦同时就辉瑞自有的尚处于临床I期的抗-PD-1抗体展开进行合作。双方还将在美国市场上共同推广辉瑞的非小细胞肺癌（NSCLC）药物Xalkori。默克从此合作中得到了8.5亿美元的首期款、预计20亿美元的里程金，并将与辉瑞均分未来收入。辉瑞从OPKOHealth公司得到了其处于临床III期的生长激素缺乏症药物的授权许可。OPKO从该全球合作中将净获2.95亿美元的首付款及预计2.75亿美元的里程金。而辉瑞将获得将该产品商品化的独家授权许可。该药物用于治疗成人时，OPKO将得到特许权使用费；而用于治疗儿童时，OPKO将获得一定比例的销售利润。此人体生长激素使用了华盛顿大学圣路易斯分校的技术，既减缓了蛋白在体内的降解速度又不增加体内毒性。
　　Proteostasis和Astellas两家公司达成全球范围内的合作：通过使用Proteostasis公司的"疾病相关转化及蛋白稳态网络"平台，筛选出候选分子，能调控负责应答激动剂遗传疾病的未折叠蛋白。Proteostasis公司将从该合作中得到一定数额的首期款、证券投资、超过4亿美元的里程金，外加特许权使用费。除该项目外,Astellas还可能再启动两个项目，若均能完全执行，总金额将超过12亿美元。Proteostasis可选择是否参与全球市场开发及在美国市场的共同推广。
　　Celgene延续其一贯风格，在多特异性抗体和抗体药物共轭物领域与SutroBiopharma公司达成一项独家的含选择权的新合作。该合作借助Sutro公司的无细胞研发平台XpressCF和XpressCF+，主要针对PD-1和PD-L1。双方目前已有四个肿瘤领域的合作项目。Celgene对Sutro享有独家收购权：在研发初期，Celegene有权利以9500万美元首付（其中包括股权投资）加9000万美元里程金买下Sutro拥有的所有项目；研发初期过后，Celgene仍可行使独家收购权，但里程金将会上涨至超过10亿美元。
　　基因泰克与NewLinkGenetics达成全球独家抗癌协议，协议主要关注点是吲哚胺-吡咯-2,3-加双氧酶（IDO）抑制剂。基因泰克就NLG-919及IDO/色氨酸-2,3-双加氧酶（TDO）双重抑制剂向NewLink公司支付了1.5亿美元首付款，外加逾10亿美元里程金。

　　图1：Servier公司对Intarcia公司艾塞那肽治疗糖尿病投资10.51亿美元
Servier发现Intarcia的ITCA-650（一种GLP-1类似物的缓释剂）有潜力在除美日以外的市场上用于治疗2型糖尿病（图1）。Intarcia收到了1.71亿美元首付款和8.8亿美元里程金，外加一定百分比（介于10%至35%之间）的销售收入分成。要得到艾塞那肽的最佳浓度，需通过持续使用ALZA公司的DUROS植入技术。
　　礼来再次与Adocia就用于治疗1型及2型糖尿病的速效胰岛素BioChaperoneLispro展开合作。双方上次合作于2013年7月终止。本次新合作，礼来将向Adocia支付5000万美元首付款、最高可达5.2亿美元的里程金、特许权使用费，并将补贴部分研发费用。　　　　BiochaperoneLispro的临床IIa期试验结果显示，其吸收速度较礼来的胰岛素产品Humalog快136%；该结果公布后，礼来决定重新展开合作。BioChaperone的技术可保护胰岛素免遭降解，因此改善了其性能。由于在随访中对患者出现肝毒性，FDA曾暂停Geron公司关于伊美司他治疗血液系统恶性疾病的II期临床试验许可。在Geron重获FDA批准后，杨森就该端粒酶抑制剂和Geron展开独家谈判。Geron公司将收到3500万美元的首付款。双方同意开展临床开发计划，包括骨髓纤维化（MF）和骨髓增生异常综合征的临床II期试验和注册研究，以及急性髓样白血病的临床II期和III期试验。在对MF数据进行初步分析后，杨森可以选择继续合作，并支付6500万美元里程金和8.10亿美元的后续里程金。同时，Geron公司可选择参与进入美国市场，承担20%的在美成本，以获得15%～25%左右的特许使用权费。若Geron公司选择不参与美国市场，其仍将收到6500万美元里程金、杨森为其得以保留的美国市场权而额外支付的7000万美元、7.65亿美元的后续里程金，该情况下特许使用权费将较低，约10%～15%。
　　杨森公司在癌症领域的另一大手笔是对MacroGenics公司的双特异性抗体MGD-011的6.75亿美元投入。该抗体针对CD19CD-3信号通路，并计划在2015年申报临床试验。MacroGenics将获得5000万美元首付款、最高5.75亿美元的里程金，外加B细胞恶性肿瘤治疗的特许权使用费。MacroGenics公司的选择权则包括支付部分研发费用及让出部分里程金以换取美国和加拿大市场一定份额的利润，亦可在美国市场进行共同推广。杨森还将对MacroGenics公司进行7500万美元的股权投资。杨森在这些尚未广泛使用的通路中看到了巨大潜力。考虑到诺华正在研发的CD19/CD3靶向抗体片段，预计tisagenlecleucel-T到2019年将达到5亿美元。
　　Halozyme作为杨森的另一合作伙伴，正使用其ENHANZE平台开发多达五个靶点的皮下用治疗药物，包括重组人透明质酸酶，可降解皮下组织的关键成分透明质酸。Halozyme公司将收到1500万美元首付款、最高5.66亿美元的里程金外加特许权使用费。
　　交易获利者
　　第四季度最突出的交易仍然来自大型制药公司，包括百时美施贵宝、辉瑞和杨森；以下选择一些交易重点介绍。
　　Bristol-MyersSquibb（百时美施贵宝）BMS与FivePrime达成了独家临床合作，开展一项Ia/Ib期的临床试验，以评估在各种癌症（包括非小细胞肺癌）PD-1抑制剂Opdivo联合FivePrime公司早期单克隆刺激因子1受体（CSF1R）中，抑制剂FPA-008用药的疗效（图2）。近期临床前数据表明PD-1抗体和CSF1R联用或比单独用药增强了药物应答。BMS将一次性支付3000万美元，并负担FivePrime公司的相关研究费用。Opdivo也是诺华一项合作的目标之一。该合作项目将在临床I/II期试验中评估联合使用诺华公司的已上市药物Zykadia及其II期候选capmatinib和EGF-816治疗非小细胞癌的疗效。Pharmacyclics和杨森确定进行临床试验合作，由杨森主导，在临床I/II期试验中评估Opdivo联合Imbruvica后对非霍奇金淋巴瘤（NHL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡淋巴瘤（FL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的疗效。这两种药物目前都已进入上述适应症的后期研发阶段。日本协和麒麟制药也因为其在临床上广泛使用的淋巴瘤治疗药Poteligeo而列入BMS的合作计划。该计划将评估Poteligeo联用Opdivo治疗晚期实体瘤的疗效。BMS将使用韩国OliPass公司的技术平台研发针对多个靶点的肽核酸（PNA）药物，后者将获得首付款、研发费用支持、里程金和特许权使用费。

　　图2：对Opdivo联合疗法治疗各类癌症进行疗效评估的多家公司Pfizer（辉瑞）辉瑞正在与iTeos公司合作研发后者处于临床前阶段的IDO1和TDO2靶向药物。最近的数据表明，IDO1对Pan02肿瘤小鼠模型的存活有显著益处，TDO2也有正面的试验结果。iTeos公司将收到3100万美元首付款、股权投资、许可费、研发资助及特许权使用费。
SparkTherapeutics公司将其处于早期的血友病B治疗药物SPK-FIX授权给辉瑞，获得2000万美元首付款、最高2.6亿美元里程金以及特许权使用费。
　　Janssen（杨森）杨森与Atreca公司签署协议以获得其"免疫组库捕获"技术，用于研究自身免疫疾病的机制，并改进患者群体分层，以帮助选择更适合的治疗方案。
　　杨森将开展一项为期三年的合作项目，使用Transposagen公司的基因组编辑技术（包括piggyBac无足迹基因编辑系统），进行CAR-T疗法的相关研究。杨森将对实验中的试剂拥有独家权利，另有一项非独家许可，可使用该技术自行开发药物。Transposagen将保留利用NK细胞或类似NK细胞开发自体CAR-T疗法和CAR-T疗法的权利。杨森可能为每个试剂付最高2.92亿美元外加特许权使用费。
　　由于替匹法尼在癌症领域的应用研究没有显著进展，杨森将和EBPharma合作研发丁型肝炎（HDV）药物。EBPharma公司的研发管线含有HDV候选药，包括氯那法尼的再利用制剂，其II期试验显示HDV的下降和用药剂量相关；概念验证研究正在进行之中。
里程金本季度有15个项目支付了超过1000万美元的里程金（见表1）本节涉及的项目里程金最少为2000。万美元；大多与进入美国市场相关，涵盖各种疾病领域。有两项为研发项目的里程金。
　　项目支付里程金排行榜，其中15笔超过1000万美元；多数在美国市场

　　Incyte公司收到的最大一笔的里程金：因其骨髓纤维化治疗药Jakavi进入医保，诺华向其支付了6000万美元。2009年11月开始的此次合作让诺华得到IncyteJakavi和capmatinib（非小细胞肺癌）在美国之外的权利，估值达13亿美元。
另一笔排名靠前的非商业性里程金是Isis公司收到的2700万美元。其开始了使用nusinerse治疗的脊髓性肌萎缩儿童的临床III期研究（CHERISH）。BiogenIdec公司在2012年1月签署了全球范围的选择权交易，价值近3.5亿美元。这种反义寡核苷酸的靶标是产生功能性蛋白质的运动神经元2型基因。
　　皮下用（sc）Relistor治疗慢性非癌性疼痛时的阿片诱发便秘在美国获批之后，Salix公司支付给Progenics公司4000万美元。Salix公司以3.5亿美元获得了皮下、口服和静脉制剂在日本之外的权利。
　　Orexigen公司的Contrave（肥胖症药物）在美国获批使其从武田制药得到了3000万美元。另外7000万美元用于支付到批发商的运费，出具发票30日内付清。这项合作于2010年9月达成，价值超过10亿美元。
　　FDA批准缓释（ER）美金刚/多奈哌齐固定剂量复方药Namzaric治疗阿尔茨海默病后，Adamis公司从Forest公司取得了3000万美元。此1.6亿美元的合作于2012年11月达成，让Forest公司（现在的Activis）获得了该药及缓释美金刚（NamendaXR）在美国市场的独家商品化权利。pSivida公司的Iluvien，用于治疗糖尿病性黄斑水肿的眼内缓释植入体，于6月份在美获得批准，Alimera为此支付了500万美元。pSivida公司希望在不久的将来，Iluvien能在美获批用于治疗慢性后葡萄膜炎。这项合作始于于2005年2月，价值9300万美元。Pharming公司用于治疗遗传性血管性水肿的Rhucin投入销售，使其获得了SalixPharmaceuticals公司2000万美元。此项9500万美元的合作是Santarus在被Salix公司收购之前，与Pharming于2010年9月达成的。

　　每种付款类型支付的总额（按百万美元计）。
　　首付款、研发资助、里程金及其他付款较2014年第3季度分别增长11.71亿美元、2.35亿美元、2.24亿美元和1.42亿美元，而用股票支付的金额降低了1500万美元交易中的选择及交易中止本季度约有5项值超过3亿美元的交易被终止，主因是试验失败。有带有选择权的交易中，有一交易因研究失败，合作方选择中止合作项目；另有一项超3亿美元的合作中合作方行使了选择权。在认知障碍领域势如破竹的武田制药将中枢神经系统用药ITI-214的权利退还给Intra-CellularTherapies公司，引起一片哗然。其原因尚未披露，但武田制药的糖尿病药物Actos导致膀胱癌的风险正令其遭受一起数十亿美元的法律诉讼，武田制药可能需要资金支持其法律事务。武田制药于2011年2月以7.5亿美元获得了磷酸二酯酶抑制剂的全球权利。Bionomics公司从Ironwood公司重获其对抗焦虑药BNC-2010的全球独家权利，结束了2012年1月签署的一项3.45亿美元协议。考虑到临床数据喜人，终止原因尚不明确。不过，由于Ironwood的便秘用药Linzess已由其权利持有人在多国上市，Ironwood眼下最重要的任务是大规模生产这一潜在的重磅炸弹级别药物，并调动大量资源以将适应症扩大到儿科--目前Linzess在儿科用途上被加注了黑框警告。Ironwood还增加了消化科候选药的研发投入，并大幅削减了在中枢神经领域的支出。
　　赛诺菲公司将抗菌药F-598退还给Alopexx公司，原因未披露。2012年，其临床II期试验被终止，由大规模的临床前测试取代，其临床进程也随之延误。此合作始于2009年12月开始，Alopexx公司至少收到了3.75亿美元。
　　葛兰素史克公司决定不行使其选择权，放弃其对系统性红斑狼疮治疗药DV-1179的许可。此药是2008年12月签署的TLC受体抑制剂合作研发项目的一部分。如果葛兰素史克选择继续获得许可，将需要为整个合作研发项目支付2亿美元的里程金。在最近的一项临床Ib/IIa期研究中，DV-1179未能降低干扰素α调节的基因表达。由于在美国呼吸类药品的销售不畅，GSK宣布了16亿美元的裁员方案。
　　另一方面，Medivation公司在CureTech公司最大股东CBI的担保获批后，对CureTech公司的抗癌药pidlizumab行使其选择权，金额为500万美元。这种用于治疗黑色素瘤的PDL-1抑制剂在最近的临床II期试验中取得有利结果。Medivation公司与CureTech公司的全球独家合作价值3.35亿美元，也取决于Medivation和CBI之间对CureTech的某些义务的担保。
　　2015年第一季度展望2015年第一季度伊始，"Cortellis竞争情报"便源源不断地收入新的交易报告。一月份已有几项交易在如火如荼地开展。
　　Isis公司与杨森建立了三个合作项目，通过使用Isis公司的RNA靶向技术，试图发现包括口服给药及及治疗胃肠道自身免疫疾病的RNA靶向反义药物。Isis将收到3500万美元首付款、近8亿美元里程金、许可费及特许权使用费。杨森公司有权从每个项目中选择一个药物获得授权许可。
　　Cytos公司以近5.22亿美元的价格，将其病毒样颗粒平台对外独家授权给OnCore公司，用于开发针对乙型肝炎的药物。针对流感之外其他病毒性疾病，OnCore亦有选择权。在用于乙型肝炎的六类潜在药物中，对每类的首款产品，Cytos都将收到最高6700万美元的研发里程金（若每类药物都开发出一款产品，里程金总和最高为4.02亿美元）外加最高1.2亿美元的商业化里程金外加特许权使用费。Cytos公司决定增加营收时，其最令人瞩目的在研项目哮喘疫苗CYT-003在临床II期试验中失败了，公司不得不重组以补偿运营活动的减少。
　　吉列德以4.7亿美元从Phenex收购了类法尼醇X受体激动剂Px-102，目前正在开展治疗非酒精性脂肪性肝炎的II期试验。Phenex公司原已开始计划为IIb期研究制定剂量方案。
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