辉瑞JAK抑制剂tofacitinib在关键银屑病3期临床实验中达到一级实验终点

【新闻事件】：3月20日制药巨头辉瑞公布，其口服JAK抑制剂tofacitinib在2个关键3期临床实验中，作为一线疗法治疗中度至重度成人的，慢性斑块型银屑病（牛皮癣）均达到主要实验终点。目前FDA已经接受了辉瑞tofacitinib这个适应症的补充新药申请（sNDA），PDUFA日期定在2015年10月。这两个实验的详细疗效和安全性数据将在第73届美国皮肤病协会（AAD）年会上报道。
【药源解析】：Janus激酶是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，有4个家族成员分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。Janus激酶信号传导及转录激活因子（Janus-activatedkinaseSignaltransducersandactivatorsoftranscription，JAK-STAT）是细胞的重要信号传导通路，对细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节都起着关键作用。JAK-STAT曾是制药工业最热门的分子靶点之一，选择性的JAK3抑制剂一度被认为有望成为制药业颠覆性的重磅产品，是类风湿关节炎、抗肿瘤、以及银屑病等领域最有潜力的新一代治疗药物。
在这2个总共超过3600位中度至重度慢性斑块型银屑病的成人患者参与的3期临床实验中（OPTPivotal1和OPTPivotal2实验），患者每日2次口服10毫克和5毫克的tofacitinib柠檬酸片连续16周，两个治疗组按照“整体评估得分量表”（PGA）显示“清晰”或“几乎清晰”，以及“皮损面积和严重程度指数”（psoriasisareaandseverityindex，PASI）获得75%或以上改善（PASI75）的患者比例都明显优于安慰剂组。其它银屑病的关键指数，包括PASI90（皮损面积和严重程度指数改善90%）、BSA（BodySurfaceArea，和基线相比的身体表面积）、DLQI（DermatologyLifeQualityIndex，和基线相比的皮肤病生活质量指数）、以及NAPSI（NailPsoriasisSeverityIndex，指甲银屑病严重程度指数），在第16周也都获得明显改善（见表1）。最常见的不良反应包括（≥5%）鼻咽炎、上呼吸道感染和头痛。

表1数据指出，tofacitinib柠檬酸片治疗中度至重度慢性斑块型银屑病的疗效是积极的，而且量效关系良好。笔者相信tofacitinib的这个适应症在今年10月之前会顺利获得FDA批准。但是tofacitinib能否和现有疗法相比表现明显优势，抢占一定的银血病市场还要看正在进行的多个3期临床的结果。比如正在进行的OPTCompare三期实验（A3921080）头对头比较5毫克和10毫克两个剂量的tofacitinib和ENBREL？(etanercept)相比的疗效和安全性。
Tofacitinib在2012年11月获得美国FDA批准用于治疗氨甲喋呤不耐受或不响应的中度至重度风湿性关节炎（商品名Xeljanz和Jakvinus），但是其商业表现非常不尽人意。不仅远远没有象当年奢望的那样成为修美乐的杀手，在2014年的销售额也只有3亿多美元。主要因为其副作用，欧盟EMA甚至没有批准其在欧洲上市。FDA也给了Xeljanz黑框警告，提醒医务人员Xeljanz有引起感染、导致淋巴或其它肿瘤甚至死亡的风险。所以，Tofacitinib即使获得拓展至银屑病治疗领域，距离成为象当年认为的那样超级重磅产品也还遥遥无期。

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