安进在日本提交治疗高胆固醇药物Repatha上市申请

2015年3月23日讯/生物谷BIOON/---安进公司今天宣布已向日本监管部门提交了治疗高胆固醇药物Repatha的上市申请。Repatha由总部位于日本的、Amgen和Astella制药在日本的合资公司共同开发。
Repatha是一种在研的全人单克隆抗体，抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin类型9（PCSK9）蛋白，该蛋白可与低密度脂蛋白胆固醇受体(low-densitylipoproteinreceptor，LDL-R)结合并将其内化引导至溶酶体降解，抑制其再循环到肝细胞表面，从而减弱肝脏代谢血浆LDL-C的能力。在日本，许多服用他汀类药物患者的LDL-C水平不能得到充分控制。
“在日本提交Repatha的上市销售许可是我们与安斯泰莱制药公司战略合作伙伴联盟关系的一个里程碑，我们期待着在日本监管部门指导下，携手安斯泰来公司为高胆固醇患者带来更多突破性的治疗方案。”安进研究和开发部门执行副总裁SeanE.Harper说。
在日本Repatha的上市申请是基于一项7200名高胆固醇患者11项临床3期实验的结果。总体上，3期试验评估了Repatha在高胆固醇患者中的安全性和有效性，结果让人满意。
发现PCSK9蛋白
大约10年前，德克萨斯州大学的科学家发现，因发生基因突变，致使有更低PCSK9蛋白的患者比正常PCSK9蛋白的患者，拥有低得多的低密度脂蛋白和心脏疾病发作风险。
安进执行副总裁兼研发部主任肖恩·哈珀（SeanHarper）表示，很多公司有兴趣从事这种PCSK9抑制剂的研发工作。哈珀指出，在血液中循环的PCSK9蛋白基本上能吸附细胞表面的低密度脂蛋白受体，从而阻止低密度脂蛋白离开血液。安进研发的AMG145胆固醇药物，被设计成能与PCSK9蛋白结合，从而让低密度脂蛋白从身体中清除。
根据美国疾病控制和预防中心（CDC）最近的一份报告，美国成年人的平均低密度脂蛋白胆固醇是116mg/dl左右。目前的指南要求在低风险心脏发作的人群低密度脂蛋白胆固醇水平低于130，中等风险应该低于100mg/dl，而那些高风险的，特别是那些已经遭遇了心脏病的人群，应该低于70mg/dl。CDC指出，约71万美国成年人有高水平的低密度脂蛋白，而其中只有1/3的人得到控制。
大多数人可能受益于他汀类药物，但是研究人员和大药厂之所以开发PCSK9抑制剂，是因为他们相信，仍有大量患者不能服用他汀类药物和其他可用疗法，PCSK9抑制剂有相当大的市场。
在研的PCSK9抑制剂药物
在众多PCSK9抑制剂的研发中，PCSK9单克隆抗体，在临床试验初期便备受瞩目，原因有二：(1)机制全新：作用于PCSK9靶点，干扰其与LDL-R的结合，不同于他汀抑制HMG-CoA还原酶作用途径；(2)剂型全新：剂型为针剂，可每2周或4周用药1次，减少患者服药负担。
在这轮PCSK9抑制剂研发热潮中，Amgen和赛诺菲/Regeneron领先于辉瑞、礼来、诺华等其他巨头。Amgen曾在2014年3月17日宣布Evolocumab(AMG145)治疗纯合型家族性高胆固醇血症TESLAIII期研究到达主要终点，49例接受Evolocumab治疗HoFH患者第12周低密度脂蛋白胆固醇水平较基线值的降低程度具有临床显著性意义。
赛诺菲/Regeneron共同研发的PCSK9抑制剂人单克隆抗体Alirocumab被认为是2014年第3季度最值得关注的新药之一。2014年第3季度预计将公布Alirocumab在第24周低密度脂蛋白胆固醇降低水平这一主要终点上的一线结果。Alirocumab代号为ODYSSEY的III期项目合计招募了大约23000万例患者，共开展14项研究，分别考察Alirocumab作为单药或与其他降脂药联用的疗效。其中一项代号为ODYSSEYMono的III期研究一线结果曾于2013年底有过披露，Alirocumab与默沙东Zetia(依折麦布，2013年销售额26.58亿美元)相比到达了主要终点。对于即将公布的结果需要关注的是，对于一些响应不足的患者，将Alirocumabb的剂量从75mg上调至150mg之后，是否能够产生与其他PCSK9抑制剂（如Amgen的Evolocumab）可比的疗效。
AmgenseeksmarketingapprovalofRepatha(evolocumab)inJapanfortreatmentofhighcholesterol
Amgen(NASDAQ：AMGN)todayannouncedthatanapplicationseekingmarketingapprovalofRepathaTM(evolocumab)forthetreatmentofhighcholesterolhasbeensubmittedforreviewtotheMinistryofHealth，LabourandWelfareinJapan.RepathaisbeingdevelopedinJapanbyAmgenAstellasBioPharmaK.K.，ajointventurebetweenAmgenandAstellasPharmaInc.，apharmaceuticalcompanyheadquarteredinTokyo.d
Repathaisaninvestigationalfullyhumanmonoclonalantibodythatinhibitsproproteinconvertasesubtilisin/kexintype9(PCSK9)，aproteinthatreducestheliversabilitytoremovelow-densitylipoproteincholesterol(LDL-C)，or"bad"cholesterol，fromtheblood.InJapan，LDL-Clevelsarenotadequatelycontrolledformanypatientstakingstatins，nearlyhalfofwhomhavenotreachedtheirLDL-Cgoal.
"SubmittingRepathaformarketingapprovalinJapanisanimportantmilestoneinourstrategicpartnershipalliancewithAstellasPharmaaswelookforwardtoaccomplishingourcommongoalofaddressingthecriticalneedsofpatientswithhighcholesterol，"saidSeanE.Harper，M.D.，executivevicepresidentofResearchandDevelopmentatAmgen."WelookforwardtoworkingwithregulatoryauthoritiesinJapantoprovideanewtreatmentoptionforpatientswhosecholesterolisuncontrolledwithcurrentlyavailabletherapies."
TheJapaneseNewDrugApplicationformarketingapprovalforRepathacontainsdatafromapproximately7，200patientswithhighcholesterolin11Phase3trials，includingJapanesepatientsfromstudiesconductedinJapan.Overall，thePhase3studiesevaluatedthesafetyandefficacyofRepathainpatientswithelevatedcholesterolonstatinswithorwithoutotherlipid-loweringtherapies；patientswhocannottoleratestatins；patientswithheterozygousfamilialhypercholesterolemia(HeFH)；andpatientswithhomozygousfamilialhypercholesterolemia(HoFH)，arareandseriousgeneticdisorder.

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