ScienceTranslationalMedicine：针对脂肪组织激素可能导向2型糖尿病疗法

2015年12月24日/生物谷BIOON/--哈佛大学T.H.Chan公共卫生学院（HarvardT.H.ChanSchoolofPublicHealth）研究人员及其同事们进行的新研究描述了对一种可能治疗2型糖尿病、脂肪肝和其他代谢性疾病的疗法的临床前开发。研究人员开发了一种抗体，通过以脂肪组织中的aP2（也被称为FABP4）激素为靶点，在肥胖小鼠中改善了葡萄糖调节并减少了脂肪肝。

充盈脂肪（蓝色）的细胞高水平分泌aP2，导致糖尿病的发生。
这项研究2015年12月23日在线发表于《科学转化医学（ScienceTranslationalMedicine）》。
“这项研究的重要性是双重的：首先，展示了aP2在异常葡萄糖代谢中作为关键激素的重要性；其次，表明aP2可以作为有效的靶点来治疗糖尿病和潜在治疗其他免疫代谢性疾病”遗传学和代谢教授G?khanS.Hotamisligil说道。
这项工作是Hotamisligil及M.FurkanBurak领导的研究团队与生物制药公司UCB合作研究的产物。这种伙伴关系成功地结合了UCB在单克隆抗体发现方面的世界级专业知识和Hotamisligil对aP2生物学的洞察和经验。
长期以来，研究人员已经将肥胖中特征性的脂肪组织增加与代谢性疾病（如2型糖尿病和心血管疾病）风险增加联系起来。最近，变得明确的是，脂肪组织本身在代谢疾病中发挥着主动作用，部分通过释放激素作用于肝脏、肌肉和大脑等部位，影响全身的新陈代谢。Hotamisligil实验室之前的研究已经将aP2识别为调节脂肪组织和肝脏之间沟通交流的关键激素。由于aP2水平在肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化患者中明显升高，而减少aP2的突变则显著降低糖尿病、血脂异常和心脏病的风险，因此，修饰aP2功能的策略，有希望成为新的疗法来对抗这些常见而使人衰弱的慢性疾病。
在新的研究中，Burak及其同事们描述了对以aP2为靶点的新型单克隆抗体的开发和评估。研究团队发现，这些抗体中有一种能够在两个独立的肥胖模型中有效改善葡萄糖调节。此外，还观察到肝脏脂肪有益的减少。
这些单克隆抗体有潜力成为革命性的首创疗法来对抗肥胖相关的代谢和免疫代谢疾病，作者们说道。这项工作仍处于临床前阶段，在考虑用于人类之前，还需要对安全性和有效性进行广泛的评估。(生物谷Bioon.com)
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DOI:10.1126/scitranslmed.aac6336
http://stm.sciencemag.org/content/7/319/319ra205
Developmentofatherapeuticmonoclonalantibodythattargetssecretedfattyacid–bindingproteinaP2totreattype2diabetes
ThelipidchaperoneaP2/FABP4hasbeenimplicatedinthepathologyofmanyimmunometabolicdiseases,includingdiabetesinhumans,butaP2hasnotyetbeentargetedfortherapeuticapplications.aP2isnotonlyanintracellularproteinbutalsoanactiveadipokinethatcontributestohyperglycemiabypromotinghepaticgluconeogenesisandinterferingwithperipheralinsulinaction.SerumaP2levelsaremarkedlyelevatedinmouseandhumanobesityandstronglycorrelatewithmetaboliccomplications.TheseobservationsraisethepossibilityofanewstrategytotreatmetabolicdiseasebytargetingserumaP2withamonoclonalantibody(mAb)toaP2.WeevaluatedmAbstoaP2andidentifiedone,CA33,thatloweredfastingbloodglucose,improvedsystemicglucosemetabolism,increasedsystemicinsulinsensitivity,andreducedfatmassandliversteatosisinobesemousemodels.WeexaminedthestructureoftheaP2-CA33complexandresolvedthetargetepitopebycrystallographicstudiesincomparisontoanothermAbthatlackedefficacyinvivo.Inhyperinsulinemic-euglycemicclampstudies,wefoundthattheantidiabeticeffectofCA33waspredominantlylinkedtotheregulationofhepaticglucoseoutputandperipheralglucoseutilization.TheantibodyhadnoeffectinaP2-deficientmice,demonstratingitstargetspecificity.WeconcludethatanaP2mAb–mediatedtherapeuticconstitutesafeasibleapproachforthetreatmentofdiabetes.
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