汤森路透：GMP合规，防患于未然

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随着药物供应链的日益复杂化，传统上一直受到严格监管的市场也开始越来越多地从监管较弱的地区采购原料。因此，美国和欧洲等地的监管机构正在设法发现存在于供应链每个环节的潜在的安全性风险。以下，本文将通过综述各国cGMP实施的情况，尤其是美国FDA发送警告信总结，展示全球cGMP领域的最新进展。
美国
尽管有很多公司在GMP合规上投入巨大，但是我们仍旧看到，不少公司因为未能遵守安全流程而被警告。美国药监机构FDA对于在现场检查过程中发现的缺陷，并企业未能给予正面回应并解决的情况下，会向企业发送警告信。如图一所示，根据汤森路透的Cortellis药政法规情报（CRI），2014年美国FDA发出了74封警告信。虽然相对于2009年峰值的122封警告信来说，2014年的情况不是最糟糕的，但仍旧相当可观。从图三可以看出，2010年之后，因cGMP违规而发出的警告信数量激增。而且，自此之后此类警告信数量一直居高不下。尤其是在2014年，cGMP相关违规行为已经上升到最近10年来的第二高度。
这些违规行为并不是发生在那些小型、初创的公司，而是发生在有一定历史的、覆盖整个产业链的公司，比如太阳制药（Sun）、奥贝泰克（Apotex）和Cadila制药。虽然GMP违规是全球性的问题，但数据显示，印度作为全球原料药供应的领军者之一，该国药厂是接受FDA警告信的重灾区。另外，尽管当前FDA的监察已经转向多种类型，但涉及GMP的记录和报告、实验室控制以及生产和流程控制仍旧是违规发生频率最高的。中国收到FDA警告信的情况如图四所示。

图一：FDA每年发布的警告信数量

图二：2004年至2014年FDA发出的警告信中各类违规类型的比例

图三：每年因cGMP违规而发出的警告信数量

图四：中国企业每年收到FDA警告信的情况
最近美国FDA正在改变对制药行业进行监管的方法，以保证行业内的各家公司能更好地遵守GMP。该机构通过实施“仿制药用户收费法”（GDUFA），要求公司在提交生产设施、药物申请和药物主文件（DMF）申请的时候缴纳一笔强制性的费用，FDA就可以使用这笔收入来雇佣和培训增加的监察人员。未来，FDA预期增加对基础设施的检查频率，以提高发现潜在风险的能力。一旦美国FDA实施质量衡量计划（QualityMetricsInitiative），制造商将被要求每年向FDA提供它们遵守GMP的信息。基于对这些信息的分析，FDA将给每个公司打分，而分数将决定公司工厂被检查的频率。FDA所要求收集的衡量指标可能包括一些滞后指标，如每批药物的拒收率和关键投诉率。
此外，FDA还可能会使用一些指导性的指标来衡量质量和流程，以确定一家公司的总体评分。其目的是对严格遵守质量标准的合规行为进行奖励，而不是简单地对违规行为进行惩罚，并希望籍此可以使警告信数量持续下降。
欧盟
与FDA相同，欧洲药品管理局（EMA）最近也对政策做了改动，希望能够在药物供应链中的每一步都确保GMP合规。欧盟GMP最近刚刚做了修订，特别指出某些产品必须在专门的地方生产以避免交叉污染。此外，根据2013年1月开始实施的“反假药指令”（FalsifiedMedicinesDirective），所有出口到欧盟地区的原料药必须服用当地监管机构签发的书面证明，以确保产品生产所遵循的GMP标准与欧盟的GMP等同。一些国家（瑞士、澳大利亚、美国和日本）被欧盟列入“白名单”。这些国家的原料药生产商若通过当地的GMP检查，将被视为等同于通过欧盟的GMP。
EMA维护着一个名为EudraGMDP的数据库，该数据库包括所有欧盟监管当局发出了GMP违规公开报告。欧盟每个国家都有自己的药物监管机构，最近的违规报告中有意大利、法国、德国和西班牙当局发布的报告。印度的制造商则频繁出现在EMA的违规名单上，包括一些耳熟能详的名字，如Wockhardt和兰伯西（Ranbaxy）。
印度和中国是全球最大的原料药供应国，然而这两个国家中没有一个被列入欧盟的GMP标准“白名单”。这两个国家的药品监管当局都实施和维持着GMP标准，但是并没有对医疗产品和原料药的GMP标准作出区分，而且监管法规的数量和复杂性也无法与受严格监管的市场相比。
其他非药政国家
除了上面提到的几个药物的大市场，很多小规模的市场也正在通过实施GMP标准大踏步地改进药物安全警戒工作。
巴西在执行国家药物法规上相对较晚。该国于1995年颁布了第一部GMP指南。现在，巴西的卫生监管机构ANVISA要求，所有进口到该国的原料药都必须注册。最近ANVISA还增加了海外检查的频率，以确保所有进入该国的药物都符合GMP标准。2015年4月1日，汤森路透Newport数据库列出了获得ANVISA颁发的GMP证书的产品，共有来自于181个国家的455个产品。其中，对进口的原料药共颁发的110张证书，中国28张，印度23张，德国12张，意大利11张。
墨西哥卫生部通过联邦卫生风险保护委员会（COFEPRIS）最近更新了针对原料药的GMP要求。2010年10月，墨西哥卫生当局发布了新文件，设定了GMP证书的新标准。

图五：墨西哥药监局COFEPRIS(上图)&巴西药监局ANVISA(下图)对于外国API设施的审查
NewportPremium数据库的数据显示，墨西哥颁发的进口原料药证书中的一半发给了印度公司，将近四分之一发给了中国公司。
印度的卫生和家庭福利部已经委派中央药品标准控制组织（CDSCO）发布原料药出口欧盟所需的认证文件。虽然印度各地政府都对本国使用的原料药进行GMP监管，但是这些标准并不等同于欧洲标准。CDSCO的任务就是确保那些出口到欧洲的生产商符合ICHQ7标准。仅在2013年，CDSCO就给几十家原料药生产商发布了超过2000个原料药检查报告（图1）。

全球统一及影响
随着全球制药市场的持续增长，监管市场和新兴市场之间形成更多的供应链，因此各国GMP标准统一的需求日益增加。虽然可能永远都不会出台一套涵盖全球制药行业的GMP指南，国际医药品稽查协约组织（PIC/S），一个全球各国官方药品稽查机构组成的国际联盟，已经在GMP领域开展合作。PIC/S采用国际化的GMP标准，其目的在于促进各个机构（当前有44个）间的联系，分享在GMP和相关领域的信息和经验，以及互相培训GMP检查员。日本和韩国的监管当局已经成为了PIC/S的会员。另外，来自于8个国家和地区的监管当局，包括墨西哥和克罗地亚，也已经提出申请成为PIC/S的会员。
之前监管较弱市场的很多公司最终的结果要么是增加投入，用于增加培训和改进基础设施，要么就做出决定只供应本地药品市场。但不论是哪种结果都可能导致原本依赖于这些低价市场的消费者不得不面临药品和原料药价格的上涨，当然价格上涨换来的是更安全更有效的药物。另外，通过对于产品的研究，原料药企业可以及时的发掘潜在的机会。关键厂商一次意外的停产会导致重要药物在供应链上的突然缺货。而原料药企业如果能抓住这些机会，就有可能获得意外的收获（通过汤森路透Newport、Cortellis等数据库的数据发掘分析，可以发掘潜力产品的方向）。

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