BIA10-2474事件扑朔迷离

【新闻事件】：上周葡萄牙公司Bial-Portela&Ca在法国进行的一个一期临床试验发生严重事故。现在已有一人死亡，5人住院，其中三人有可能有不可逆损伤。但是到目前为止无论厂家还是医院都没有公布足够信息，这个临床试验也没有在clinicaltrials.gov注册。信息越少可能性就越多，所以现在网上各种说法不一，但基本都是猜测。
【药源解析】：BIA10-2474是一个脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制剂，但Bial并未公布其化学结构，有人根据其产品线和专利估计是下面结构。

FAAH基因敲除小鼠除了不怕疼之外一切基本正常。虽然人和小鼠可能不同，但已有多个厂家的FAAH抑制剂开始临床试验但未有严重副反应的报道，所以这起严重临床事故来自FAAH功能被过度调控的可能性不大。BIA10-2474据说在此之前已经在90人使用，但剂量和使用次数均未公布，所以无法和这个事故比较。因为这个用药组6人有5人有严重副反应（其中一人没有症状但也住院观察），所以不像罕见过敏反应。应该是BIA10-2474在使用剂量下影响了某些重要功能。
如果上面的化学结构的确是BIA10-2474，那么从化学角度看这个分子是有问题的。这个分子骨架比较简单，很多类似化合物应该在动物实验鉴定过，如果是这个骨架有问题应该以前有所报道。这个分子有个很独特的官能团，即咪唑脲。这是一个反应活性很强的基团，几乎可以肯定会和很多蛋白、尤其是水解酶反应。一是酰基二咪唑是个化学偶联剂，可以和亲和基团如巯基、氨基反应。二是水解酶可以和很多化合物形成共价加合物。Scripps的BenCravatt在这个领域工作时曾找到几个类似的氨基甲酸（carbamate）分子探针。他们经过系统分析证明这些探针可以和水解酶生成不可逆结合物，而氨基甲酸比咪唑脲的反应活性差很多。如果氨基甲酸可以和水解酶反应，BIA10-2474几乎100%也会反应。
Cravatt在研究水解酶时曾发明一个新技术，叫做活性为基础的蛋白鉴定（ABPP）。这个技术我们以前介绍过两次。虽然BIA10-2474几乎没有任何毒性、安全性数据发表，但因为这是一个不可逆抑制剂找到这个化合物的靶点应该比较容易。ABPP技术可以找到在使用剂量下和这个化合物结合的所有蛋白。其它化学生物学技术如IAC也可以做到这个。一旦BIA10-2474结构确定，我想业界可以很快找到其毒性靶点。
当然也有其它可能，比如化合物含有杂质、医院给药剂量有误等。另外这些参与临床试验的人通常连续参加多个临床试验，也不排除他们上次使用的药物还在体内，和BIA10-2474发生严重的药物相互作用。现在Bial应该公布BIA10-2474的化学结构和临床前毒性数据，以便业界能快速找到悲剧起因。如果FAAH是问题所在，其它FAAH抑制剂也会受到严密关注。
不可逆抑制剂虽然有不少成功例子，但这个策略的风险不可忽视。不同蛋白对生命机能的重要性和再生速度不同，BTK可以用不可逆抑制剂不等于其它蛋白也可以，尤其是选择性不佳时。去年Zafgen的减肥药、不可逆抑制剂Beloranib也发生两例临床死亡事件。有些不可逆疗法如基因疗法逆转更困难，所以风险更大。这个事件可能会令药监部门对不可逆抑制剂的开发出台更严厉的监管措施。http://www.yypharm.com/?p=4586

医药网新闻